תירבוע תוחתפתה ךלהמב סיזוטפופאה הניקת יתלבו הניקת             רדוט 'ו ,יקסניצרוט 'א ,ןייפ 'ע :תאמ    תטיסרבינוא ,רלקס האופרל הטלוקפה ,היגולוטרטו היגולוירבמאל גוחה            ביבא-לת             ,לארשיב תיאופרה תורדתסהה ןותע - "האופרה"ב םסרופ .292-289 םידומע ,2000  ,'ח-'ז תרבוח ,139 ךרכ המדקה  תנכותמ עוריאכ וא והשלכ ינוציח םרוג לש קזנמ האצותכ שחרתהל לוכי םיאת לש תוומ  תוחתפתהה ךלהמב (PCD - programmed cell death) *(ת"ממ) (םיאת לש תנכותמ תוומ) שארמ  יכילהתב רתויב בושח דיקפת ת"ממל .(apoptosis) סיזוטפופאכ העודיה העפותב ,םהלש  בלשב םיקנויה ירבועב סיזוטפופא אוצמל ןתינ .םיקנויב םירבועה תוחתפתהו הייברה  דיקפת סיזוטפופאל ,תירבועה תוחתפתהה ךלהמב רתוי רחואמ .[1] םדקומה טסיצוטסלבה  ורבטצה ,תונורחאה םינשב .רבועה תוכרעמ לכ לש םיניקתה תונגראתהבו תוניימתהב ינויח  םורגל םילולע םירבוע תוחתפתה ךלהמב ת"ממה לש ןיקתה ךלהמב םייונישש ,ךכל תוחכוה  תוליעפ יכ ,ררבתה .[2] םינגוטרטל הפישח תובקעב ימחר-ךות תוומל וא הדילמ םימומל  רקובמ יתלב םיאת תוומ לש הלעפה ידי-לע תישענ ,(םיילקיזיפו םיימיכ) םיינגוטרט םימרוג .םחרב רבועה תומ וא םומ תורצוויה ויתובקעב איבהל לולעה רבד ,רבועה תכרעמב סיזוטפופאה לש היגולויזיפהו היגולופרומה  םיללוכה יזוטפופאה ךילהת תא םירבועה םיאתב םייגולופרומ םינייפאמ רפסמ םימייק  ,אתה ןיערגב תוסיחד ,אתה םורק לע (bledding) תויחופלש תווהתה ,אתה "תוקמטצה"  םייורקה םידרפנ םיפיפוג תורצוויה ,ךילהתה לש ומויסבו יניערגה רמוחה לש הריבש  א"נדה לש "הריבש" אוה יטוטפופאה ךילהתב רושקה ימיכויבה עוריאה ."apoptotic bodies"  יעטקמ לש (ladder) םלוס ייומד ינייפוא םגד הגיצמה ,תוזואלקונ - םינוש םימיזנא ידי-לע .[3] הזרופורטקלאב א"נדה  םימייק ובש ,אתה-םורק תמרב הנושארה .הרקב תומר 3 תחת השענ סיזוטפופאה ךילהת  .(tumor necrosis factor - TNFR) יתאש קמנ םרוגל םינטלוק םה םיירקיעהש םינטלוק  רפסמ שי וב ,ןיערגה תמרב תישענ היינשה .םינוש םיירבוע םיאתב םיאטובמ ולא םינטלוק  הלוקלומ איהש ,53p (tumor suppressor gene) תותאש אכדמ ןג םה םהבש םיבושחה ,םינג  יכילהתב תוברועמ ולש ןובלחה ירצות לש ,bc12-ו א"נד סרהל הבוגתב הרושקה  לש םילולסמ רפסמ םימייק ;המסלפוטיצה תמרב איה תישילשה הרקבה תמר .סיזוטפופאה  הל שיש Caspase 3 ,ןיאטסיצ לש הזאטורפ תלעפהל םמויסב םיליבומה signal transduction .[4] סיזוטפופאה ךילהתב יזכרמ דיקפת  םינגוטרט ,ןכלו רתויב בכרומ ךילהת אוה סיזוטפופאה ךילהת יכ ,ריהבמ ףסאנש עדימה  לש ןיקתה ךלהמה תא תונשל םילגוסמ סיזוטפופאה ןונגנמ לש םינוש םיבלשב םילעופה .רבועב עוגפל ךכ ידי-לעו תנכותמה יאתה תוומה הניקתה תירבועה תוחתפתהה ךלהמב סיזוטפופא  בלשב :םיקנויה טסיצוטסלבב הנושארל תמגדומ ת"ממ לש העפותה ,המדקהב ןייוצש יפכ  םיאת ומגדוה ןהיתשבשכ טסלבופורט יאתו רבוע-יאת :םיאת תויסולכוא יתש תומייק הז  םיאתה תויסולכוא יתש ,םלוא .[5] הניקתה תירבועה תוחתפתהה ךלהמב םייטוטפופא  ולא םיכילהתל הערפה .[6] סיזוטפופא םיררועמה םיינוציח םימרוגל ןהלש הבוגתב תונוש  תוומל םורגל ,ךכ בקעו רבועה-יאת תוניימתה ךשמהב העיגפל איבהל הלוכי טסיצוטסלבב  תוכרעמ תוחתפתהב רתוי רחואמ יוטיב ידיל ואוביש ,םימומ לש הריציל וא םדקומ ירבוע  רבועה תומקר תוניימתהב בושח דיקפת סיזוטפופאל ,רתוי םירחואמ םיבלשב .[1] רבועה  יאתבו בטה לתיפאב ונחבוא םייטוטפופא םייוניש .הילישהו רבועה ימורק ,וירביאו  האצמנ סיזוטפופא יכילהת תוסיווב bcl-2 ןגה לש תוברועמ .[7] םדאה רבוע לש טסלבופורטה  תושדחתהב חתפמ דיקפת סיזוטפופאלש ,חינהל שיו םדאה-רבוע תייליש לש טסלבופורטב .[8] וז המקר  וא םיניקת יתלב םיאת לש הפלחההו קוליסב תוברועמ סיזוטפופאה ךילהתל ,םיקנוי ירבועב  ,המגודל .[9] םיאתה רפסמ לע הרקבבו תומקרה בוציעב עייסמ אוה וז ךרדבו םיקיזמ םיאת  לש ךילהתב המרדוטקא יאת לש םתומ בקע תשחרתמ ריפשה ללח לש הנושארה תוחתפתהה  וא םיבצעה רוניצ תומגוד םיירוניצ םינבמ לש הריציב תוברועמ סיזוטפופאל .סיזוטפופא  לש תוחתפתהה ךלהמב .לתיפא יאתב אלמתמה ללחה לש שדחמ לועית ידי-לע ,לוכיעה רוניצ  ףא השענ םירתוימה בצעה יאת קוליסו ,םיפדוע בצע יאת םירצונ ,רבועב םיבצעה תכרעמ  בוציע ,תועבצאהו דיה-ףכ תוחתפתה איה תפסונ המגוד .[10] סיזוטפופאה ךילהתב אוה  ,11] סיזוטפופא ךילהת ידי-לע תועבצאה ןיב תמייקה המקרה סרה ידי-לע רצונ תועבצאה  רבועה ,Muller רוניצ תמגודכ ,תוחתפתהה ךלהמב "םימלענ" םיירבוע םינבמ רפסמ .[12  ינשב .הבקנ ןיממ םירבועב ןוונתמה ,Wolff רוניצו רכז ןיממ םירבועב תונוונתה ךילהת .[14 ,13] םה ףא "םימלענ" pronephros המודקה היליכה לש תורוניצה ,םיגיווזה  תוחתפתהה ךלהמב סיזוטפופאל שיש בושחה דיקפתה לע תועיבצמ ואבוהש תואמגודה  ןורחאה רושעב ?רבועה תוחתפתה ךילהתל הערפה היהת םא הרקי המ .הניקתה תירבועה  סיזוטפופאה תוליעפב םייונישל תמרוג ןגוטרטל תופשחיהש ,ךכל תוחכוה רתויו רתוי ופסאנ .רבועב םומ תורצוויהל תאז תובקעבו רבוע לש הניקת-יתלב תוחתפתהל םרוגכ סיזוטפופאב הערפה  םיאת לש רתי-תוומ יכ ,הדבועה .[15] הדילמ םומ ןחבואמ םידוליהמ 3%-6%-ב םויכ  הז העודי ,ותורצוויהל םרוגה םע רשק לכ אלל םומ תווהתהל ירקיעה םרוגה אוה םיירבוע  םיילקיזיפהו םיימיכה םינגוטרטה בור תוליעפב יכ ,חכוה םיפסונ םירקחמב .[16] רבכמ  םאה לצא םוחב היילע ,המגודל .הרטמה רביאב סיזוטפופא יכילהת לש הארשה תברועמ  םוחב היילעל ופשחנש םימסרכמ ירבועב ,יוסינ תויחב תינגוטרט תוליעפ תלעבכ האצמנ  לש תינגוטרטה תוליעפה .[17] microcephaly ,exencephaly ,microphthalmia ןוגכ םימומ ונחבוא  א"נד תריבשו ,רבועה תמקרב סיזוטפופאה ךילהת לש הלעפה ךרד תשחרתמ םוחה תאלעה  .הרוטרפמטה תאלעה רחאל תועש 2.5 המגדוה (סיזוטפופאה ךילהתל ןמס הווהמה) םיאתב  ימדקה חומבש למסורינה יאתב התפצנ םייטוטפופאה םיניערגה רפסמב היילעה רקיע  םוח תיילעל םירבוע תפישח יכ ,אצמנ םירבחמה ידי-לע ךרענש רקחמב .optic cup-ה רוזאבו  דרוי םרפסמו תועש 19 רובעכ םייטוטפופא םיניערג לש איש-תורצוויהל םימרוג תינגוטרט  ךילהת יכ ,םירחא םירקוחל המודב ,ונחכוה .[18] םוחה יוריג תקספה רחאל תועש 24  ןוגכ ,א"נדב םיעגופה םינגוטרט ידי-לע םירשומה םימומ תווהתהב ברועמ סיזוטפופאה  םאתמ םגדוה ,ונתדבעמב וכרענש םירקחמב .[20] היצליקלא ירישכת וא [19] תנניימ הנירק  םימומה תרמוח ןיבל ,שארו םייפג ןוגכ ,הרטמה ירביאב סיזוטפופאה תמר ןיב הובג  (retinoic acid) תיאוניטר הצמוח איה תפסונ המגוד .[21] דימפסופולקיצל ופשחנש םירבועב  תמגודכ םימייוסמ םידיאוניטר יכ ,םג עודי םלוא ,[21] הניקת תירבוע תוחתפתהל השורדה  ,רתי-ןונימב םינתינה - תטטח דגנכ לופיטל רישכת - (13-cis-retinoic acid) accutane ןטוקא  לש תוינגוטרט תונמב ולפוטש םימסרכמ תובקנ לש םירבועב .םימומל םורגל םילולע  םאתמב היה הז אצממ .םייפגבו בצעה יאתב סיזוטפופאה תמרב היילע האצמנ םידיאוניטר  היילע םג ומכ ,םימומ לש המוד ןווגמ .[13] םייפגבו םיבצעה תכרעמב םימומ תוחיכש םע  םידיאוניטר ףדועב ונזוהש םימסרכמ ירבועב ונחבוא ,הרטמה ירביאב סיזוטפופאה תמרב  תוסיווב תוערפהו םייוניש ואצמנ ,םימסרכמב תרשומ תרכוס לש םיבצמב םג .[22]  תיזכרמה םיבצעה תכרעמב םימומ לש תווהתה .םימומל םרגש המ ,םירבועב סיזוטפופאה  םע םאתמב הנחבוא ,תרכוס תארשהל streptozotocin-ב הקרזהב ולפוטש תוהמאל םירבועב  ואצמנ םייטוטפופא םייוניש .[23] םירבוע חומב םייטוטפופא םיאת לש םזוכירב היילע  םייטוטפופאה םיאתה רפסמב היילע םג ומכ ,[24] םייתרכוס םירבכע לש םיטסיצוטסלבב  רבגומ הגיפס ךילהתל םורגל לוכיה רבד ,םימדקומ םיקנוי ירבועב ןומלחה קש ןפודבש .[25] םירומח םימומב םיקולה םירבוע לש םחרב תוומלו  ינפב תודימעה תא תולעהל םילוכי םירבועב סיזוטפופאב םייונישה םינגוטרט  דחא אוה םינגוטרט ידי-לע לעפומה סיזוטפופאה ךילהת יכ דומלל ןתינ ליעלד םינותנמ  אוה סיזוטפופא וא יאת תוומ .םיינבמ םימומ לש הריציל םייארחאה םייסיסבה םינונגנמהמ  םירקחמ םויכ םיכרענ ,ןכל .המקרה וא אתה תמרב םינוש םינג ידי-לע רקובמה ליעפ ךילהת  וא רתי-תנזה יכ ,רבכמ הז עודי .םינגוטרטל תירבועה הבוגתה תושיגר תא תונשל ןויסינב  תורצוויהל קר אל םורגל םילוכי ינירקודנא וא ילובטמ ןוזיא רסוחו םאה לש הנוזת-תת  תוחכוה ורבטצה ,הנורחאל .[2] ינוציח ןגוטרטל רבועה תבוגת לע עיפשהל םג אלא ,םומ  .םיירבוע םיאתב סיזוטפופאה ךילהת תוסיווב םיברועמ תויהל םילוכי םייהמיא םימרוגש  הרוצב ןיטקהל לוכי תיהמיאה תינוסיחה תכרעמב יוניש יכ ,[26] ונמגדה ונחנא םג  ונתריקסב .דימפסופולקיצ ןוגכ ,ןגוטרט ידי-לע םימרגנש םימומל תוחיכשה תא תיתועמשמ  רבועה תושיגרב תינוסיחה תכרעמה לש ינויחה הדוקפת לע ונעבצה ,[27] הז ןותיעב תמדוקה  יסחימ תעפשומ תויהל וא עובנל הלוכי םינגוטרטל תודימעש ךכל תוחכוה ונאבהו ,ןגוטרטל  םג שי תינוסיחה תכרעמה תבוגת לש יוריגל .רבועל םאה ןיב םימייקה םיינוסיחה ןילמוגה  םירמוחו תנניימ הנירק תמגוד ,ירבוע תוומ םירשמה םירחא םימרוג ינפב הניגמ העפשה  תינוסיחה תכרעמה יוריג יכ ,םגדוה ונכרעש םינורחאה םירקחמב .[28] םירחא םיימיכ  םימומ ילעב םירבוע ואצמנ םהב םירגשה רפסמ תא יתועמשמ ןפואב הניטקמ תיהמיאה  העיגפל םימסרכמה ירבוע תודימע תא הלעמ םג ומכ ,[29] תרכוס םהב התרשוהש םירבכעב  תינגוטרטה העיגפהש ,אצמנ וכרענש םירקחמב .[30] םוחב הילע בקע תרשומה תינגוטרט  סיזוטפופאה תמרב היילעב התוול תרכוס וא םוחב היילע ,דימפסופולקיצ ידי-לע התרשוהש  תקרזה ידי-לע םירבכעב תיהמיאה תינוסיחה תכרעמה יוריג .[26] םיירבועה הרטמה ירביאב  המרגו ןגוטרטל םימסרכמה ירבוע לש תודימעה תא התלעה (תודלוח) רז רוקממ לוחט יאת  דציכ ררבל ןיידע שי .[31] םיירבועה הרטמה ירביאב סיזוטפופאה תמרב תקהבומ הדיריל  .רבועה יאתב סיזוטפופאה יכילהת לע תיהמיאה תינוסיחה תכרעמב םייונישה םיעיפשמ  ימומב ךכמ האצותכו ,םירבועב סיזוטפופאה תמרב היילעהש ,[32] םגדוה יחכונה רקחמב  tumor necrosis) ןיקוטיצה לש mRNA-הו ןובלחה תמרב היילעב םג התוול ,םינפהו שארה  ינפל תינוסיחה תכרעמה יוריג .ןגוטרטה לש הרטמה ירביאבש םיירבוע םיאתב (TNF-(  תמרב תיתועמשמ הדיריל םרגו םיאתב סיזוטפופאה תמר תא תיחפה ןגוטרטה תלעפה  תכרעמה תלעפה יכ ,םגדוה יחכונה רקחמה ךשמהב .[33] TNF-( לש mRNA-הו ןובלחה growth transforming  ומכ םיפסונ םיניקוטיצו TNF-( תואטבתה תא התניש םאב תינוסיחה  ןדבוא לש הובג רועיש םע םירבכע ןז לש הילישבו םחרב colony stimulating factor 1-ו factor-(  לש ויוטיבב היילעלו TNF-( תואטבתהב הדיריל םרג ינוסיחה יוריגה .ןוניקה רחאל ינוירה  תמרב יונישה .םחרב תוירבועל תויהמיאה תומקרה ןיב עגמה רוזאב [34] TGF-(2 .הז ןזב ינוירהה ןדבואה תמרב הנטקהב הוול םיניקוטיצה  תיהמיאה תינוסיחה הבוגתב םייונישש ,םידמלמ הכ דע ואבוהש םיאצמימה ,םוכיסל  םייוניש ידי-לע תאזו ,םינוש םינגוטרטל רבועה תודימעב לקשמ לעב םרוג תווהל םילוכי  עיפשהל ןתינ םירחא םיעצמא וליאב איה לואשל שיש הלאשה .סיזוטפופאה ןונגנמב םינידע  תולוקלומ רפסמ לש םיבכעמ תלעפה איה תויורשפאה תחא ?סיזוטפופאה ךילהת לע  תאצמנה NF-kB תולוקלומהמ תחא לש המיסח המגודל ,סיזוטפופאה ןונגנמב תוברועמה  םתוא יוליגו סיזוטפופאה ןונגנמ לש םיפסונ םירקחמ ןכל .caspases-ה לש הלעפהה לולסמב  תוטישל ליבוהל םילוכי סיזוטפופאה ילולסמב םיבלש רפסמ תונשל םילגוסמ ויהיש םירמוח .םינגוטרט ידי-לע םירשומה הדילמ םימומ תעינמל תושידח היפרגוילביב 1. Briston DR & Sehultz RM, Apoptosis during mouse blastocyst formation: evidence for a  role for survival factors including transforming growth factor alpha. Biol Reprod, 1997; 56:  1088-1096. 2. Sadler TW & Hanter ES, Principles of abnormal development Past, present and future. In:  Development toxicology. CA Kimmel & J Buelke-Sam (eds.), New york, Raven press, 1994,  pp. 53-63. 3. Collins JA, Schandi CA, Young KK & al, Major DNA fragmentation is a late event in  apoptosis. J Histochem Cytochem, 1997; 45: 923-934. 4. Ashkenazi A & Dixit VM, Death receptors: signaling and modulation Science, 1998; 281:  1305-1308. 5. Hardy K, Cell death in mammalian blastocyst. Mol Hum Reprod, 1997; 3: 919-925. 6. Kumazawa T, Inouye M, Hayasaka I & al, Difference in sensitivity of inner cell mas and  trophectroderm to X-irradiation in mouse blastocysts. Teratology, 1998; 57: 146-151. 7. Runic R, Lockwood CJ, La Chapelle L & al, Apoptosis and Fas expression in a human fetal  membranes. J Clin Endocrinol Metab, 1998; 83: 660-666. 8. Nelson DM, Apoptotic changes occur in syncytiotophoblast of human placental villi where  fibrin type fibrinoid is deposited at discontinuities in the villous trophoblast. Placenta, 1996;  17: 387-391. 9. Jacobson MD, Weil M & Raff MC, Programmed cell death in animal development. Cell,  1997; 88: 347-354. 10. Narayanan V. Apoptosis in development and disease of the nervous system. I. Naturally  occurring cell death in the developing nervous system. Pediatr Neurol, 1997; 16: 9-13. 11. Mori C, Nakamura N, Kimmura S & al, Programmed cell death in the interdigital tissue of  the fetal mouse limb is apoptosis with DNA fragmentation. Anat Rec, 1995; 103-110. 12. Hurle JM, Ros MA, Climent V & al, Morphology and significance of programmed cell death  in the developing limb bud of the vertebrate embryo. Microsc Res Tech, 1996; 34: 236-246. 13. Zakeri ZF & Ahuja HS, Cell death/apoptosis: normal chemically induced and teratogenic  effect. Mutat Res, 1997; 396: 149-161. 14. Lee DM, Osathanondh R & Yeh J, Localization of Bcl-2 in the human fetal mullerian tract.  Fertil, 1998; 70: 135-140. 15. Kavlock RJ & Daston GP, Introduction. In: Drug Toxicity in Embryonic Development, RJ  Kavlock & GP Daston (eds.), Berlin, Springer-Verlag, 1997, pp. 1-11. 16. Scott WJ, Cell death and reduced proliferative rate. In: Handbook of Teratology. Vol. 2, JG  Wilson & FC Fraser (eds.), New York, Plenum Press, 1997, pp. 81-98. 17. Edwards MJ, Walsh DA & Li Z, Hyperthermia, teratogenesis and the heat shock response in  mammalian embryos in culture. Int J Dev Biol, 1997; 41: 345-358. 18. Mirkes PE, Cornel LM, Park HW & al, Induction of thermotolerance in early  postimplantation rat embryos is associated with increased resistance to hyperthermia-induced  apoptosis. Teratology, 1997; 56: 210-219. 19. Frenkel J, Sherman D, Fein A & al, Accentuated apoptosis in normally developing p53  knockout mouse embryos. Oncogene, 1998; 18: 2901-2907. 20. Siles E, Villalobas M, Jones L & al, Apoptosis after gamma irradiation. It is an important  cell death modality? Br J Cancer, 1998; 78: 1594-1599. 21. Torchinsky A, Fein A & Toder V, Immunoteratology: I. MHC involvement in the embryo  response to teratogens in mice. Am J Reprod Immunol, 1995; 34: 288-298. 22. Zile MH, Vitamin A & embryonic development: An overview. J Nutr, 1998; 128:  4555-4585. 23. Phelan SA, Ito M & Loeken MR, Neural tube defects in embryos of diabetic mice: role of  the Pax-3 gene and apoptosis. Diabetes, 1997; 46: 1189-1197. 24. Moley KH, Chi MM, Knudson CM & al, Hyperglycemia induces apoptosis in  pre-implantation embryos through cell death effect or pathways. Nat Med, 1998; 4:  1421-1424. 25. Forsberg H, Eriksson UJ & Welsh N, Apoptosis in embryos of diabetic rats. Pharmacol  Toxicol, 1998; 83: 104-111. 26. Torchnisky A, Savion S, Gorivodsky M & al, Cyclophosphamide-induced teratogenesis in  ICR Mice: The role of apoptosis. Teratogen Mutagen Carcinogen, 1995; 15: 179-190. 27. Fein A. Torchinsky A & Toder V, Function of maternal immune-system and the embryonic  sensitivity to teratogens. Harefuah, 1998; 134: 198-200. 28. Nomura T, Hata S & Kusafuka T, Suppression of developmental anomalies by maternal  macrophages in mice. J Exp Med, 1990; 172: 1325-1330. 29. Torchinsky A, Toder V. Savion S & al, Immunopotentiation increases the resistance of  mouse embryos to diabetes-induced teratogenic effect. Diabetologia, 1997; 40: 635-640. 30. Yitzhakie D, Torchinsky A, Savion S & al, Maternal immunopotentiation affects the  teratogenic response to hyperthemia. J Reprod Immunol, 1999; 45: 49-66. 31. Toder V, Savion S, Gorivodsky M & al, Teratogen-induced apoptosis may be affected by  immunopotentation. J Reprod Immunol, 1996; 30: 173-185. 32. Ivnitsky I, Torchinsky A, Gorivodsky M & al, TNF-( expression in embryos exposed to a  teratogen. Am J Reprod Immunol, 1998; 40: 431-440. 33. Gorivodsky M, Zemliak I, Orenstein H & al, Tumor necrosis factors alpha mRNA and  protein expression in the uteroplacental unit of mice with pregnancy loss. J Immunol, 1998;  160: 4280-4288. 34. Gorivodsky M, Torchinsky A, Zemliak I & al, TGF(2 mRNA expression and pregnancy  failure in mice. Am J Reprod Immunol, 1999; 42: 124-133. .םיאת לש תנכותמ תוומ - ת"ממ*           Key words: apoptosis; embryogenesis; teratogens; maldevelopment.  ."האופרה" תכרעמ תובידאב