צרעת - Leprosy or Hansen's disease

הגילוי:

למרות שידוע שהצרעת (אשר ידועה כמחלת הנסן - ושונה מהצרעת המקראית, שהיא בעצם מחלת הזיבה) הכתה במשך מאות שנים ואף זוהתה בתרבויות העתיקות של הודו, מצרים וסין, המקרה המתועד הראשון התרחש ב-600 לפנה"ס בפרס, רק ב-1873 זיהה הרופא הנורווגי ג'רארד הנסן (Gerhard Armauer Hansen) את החיידק שהיום מכונה Mycobacterium leprae כגורם המחלה. הנסן ביסס את תגליתו על סדרה של מחקרים אפידימיולוגיים שהראו שלצרעת יש גורם יחיד ועל תרביות רקמה שנלקחו מחולי צרעת ואשר נכחו בהם גופים מאורכים דמויי מקל אשר לטענתו הם מעבירי המחלה. אולם, בתקופה זו נטו לחשוב שצרעת עוברת בתורשה ולא היתה התייחסות למחקרו.

בשנת 1879 העביר הנסן את תרביות התאים שלו לרופא הגרמני אלברט נייסר (Albert Neisser) אשר הצליח לצבוע את החיידק וב-1890 פרסם את מחקרו בו טען שגילה את האורגניזם מחולל המחלה.

התסמינים:

הצרעת משפיעה בעיקר על מערכות העצבים העור והתסמינים שלה, אשר יכולים להופיע אחרי 20 שנה, כוללים מגוון בעיות עור כגון יובש וסדיקה כתוצאה מפגיעה בבלוטות הזיעה והשומן, היעדר תחושה, שיתוק בגפיים, פגיעה בעיניים כתוצאה מפגיעה עצבית במנגנון המצמוץ וירידה בייצור הדמעות וקריסה של האף בשל חדירת החיידק לריריות האף. הצרעת עלולה אף לגרום למוות.

הטיפול:

הצרעת ניתנת לריפוי ע"י שילוב של שלוש תרופות (MDT - MultiDrug Therapy: dapsone, rifampicin, clofazimine), אשר קוטלות את החיידק וכאשר הן ניתנות בשלב מוקדם של המחלה מונעות לחלוטין נזק לטווח ארוך. באמצעות שילוב התרופות ניתן להחלים בתוך 12-6 חודשים, וכבר לאחר המנה הראשונה אשר קוטלת את כל חיידקי הצרעת, החולה אינו מידבק יותר - אולם המערכת החיסונית ממשיכה להגיב כנגד החיידק המת ועלולים להופיע תסמינים של חום, נפיחות וכאבים.

עד היום לא התגלתה שום עמידות של M.leprae לתרופה המשולשת.

מיגור הצרעת :

בשנת 1991 החליטו בארגון הבריאות העולמי למגר את בעיית הצרעת (מיגור הצרעת נחשב כאשר יש פחות מחולה אחד מתוך 10,000) עד שנת 2000 - מטרה אשר הושגה ב-116 מתוך 122 מדינות בהן הצרעת נחשבה כבעיית בריאות ציבורית.

כיום (נכון ל-2007) בשש מדינות, ברזיל, הרפובליקה הדמוקרטית של קונגו, מדגסקר, מוזמביק, טנזניה ונפאל, הצרעת עדיין נחשבת כבעיית בריאות ציבורית - במדינות אלה מדווחים כ-75% ממקרי הצרעת העולמיים.

קבוצות סיכון:

מלבד מגורים באיזורים מוכים במחלה וחיים בתנאים לא היגיינים, התגלה שלאחר גיל ההתבגרות לגברים יש פי 1.5-2 יותר סיכון לחלות בצרעת מאשר לנשים. ישנה שכיחות גבוהה של צורת ה-tuberculoid (פרוט בהמשך) אצל אפריקנים שחורים ושכיחות גבוהה של צורת ה-lepromatous אצל אנשים בעלי עור בהיר ואצל סינים.

בנוסף, התגלו מספר נתונים גנטיים אשר יש בהם קשר סטטיסטי למחלת הצרעת:

תאחיזה לסמנים גנטיים יחודיים בכרומוזום 10p13 וכרומוזום 6
פולימורפיזם בקדמים (promoters) לגנים הציטוקין TNF ו-interleukin 10
אנטיגנים לתאי דם לבנים מסוג HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DQ1, מוטציית ב-TLR2 (קולטנים שאחראים לזיהוי גורמים אנטיגניים של חיידקים - Toll like receptors)
פולימורפיזם בגן NRAMP1 (natural resistance associated macrophage protein 1 - אצל חולים אפריקנים)
נוכחות 17 SNPs (פולימורפיזם בנוקלאוטיד יחיד) בפרומוטור המשותף לגנים PARK2 (המשויך למחלת הפרקינסון) ו-PACRG אשר מקודדים את חלבוני מערכת האוביקוויטין (האחראית לסימון חלבונים פגומים לשם פירוקם)
פולימורפיזם באקסון 9 של הגן לקולטן הויטמין D.

יתר על כן, מחלות אשר מחלישות את מערכת החיסון (כגון איידס) עלולות להגביר את הסיכון ללקות במחלה. יש לציין כי פחות מ-10% מהאוכלוסיה העולמית מסוגלים להידבק במחלה.

החיידק:

(Bacteria, Actinobacteria, Corynebacterineae, Mycobacteriaceae, Mycobacterium, Mycobacterium leprae)
צרעת היא מחלה כרונית שנגרמת על-ידי החיידק Mycobacterium leprae אשר שייך לסוג Mycobacterium בו זוהו עד היום מעל 120 מינים - רובם פתוגנים של בני אדם או בע"ח.

M.leprae הוא טפיל תוך תאי אובליגטורי אשר מעדיף איזורים קרירים בגוף כמו העור, העצבים הפריפריאלים, החלל הפנימי של העין והאשכים.

בשנת 2001 מופה הגנום שלו והתגלה שיש לו כחצי מכמות הגנים של החיידק הקרוב לו ביותר, M.tuberculosis, כתוצאה מאיבוד וניוון של גנים, שגרמו להיעלמות ולפגיעה של מסלולים מטאבוליים חשובים. גילוי זה מסביר את ההתרבות האיטית וקיומו התוך תאי האובליגטורי של החיידק. בין הגנים שנפגעו ניתן למנות כאלו האחראים על בקרת התא (כגון מעכבים, מפעילים, קינאזי סרין-תראונין ופוספטאזות), תיקון DNA (mutT, dnaQ, alkA, dinX, dinP), נשאי חומצות אמינו (ארגינין, אורניתין, D אלאנין, D סרין, גליצין), נשאי פפטידים, נשאי קטיונים (מגנזיום, ניקל, כספית, אמוניום, ברזל, אשלגן) ונשאי אניונים (ארסן, גופרית, זרחן).

בשל הניוון הגנטי של החיידק נוצר קושי לגדלו בתרביות תאים - ולכן נעשה שימוש בבעלי חיים כגון עכברים וארמדילים. למרות העלות הגבוהה יחסית וחוסר הרגישות והדיוק שמאפיינים את שיטת הגידול, היא מאפשרת להבחין בין חיידקים אשר מסוגלים להתרבות לכאלה שאינם מסוגלים. בשיטה זו מזריקים את החיידק לכריות כף הרגל של בעל החיים (איבר זה נבחר בשל כך שהוא בעל טמפרטורה נמוכה במספר מעלות מטמפרטורת הגוף - דבר אשר מאפיין את האיברים בהם מתרבה החיידק) ונותנים לו להתרבות במשך מספר חודשים. לאחר מכן ניתן לצבוע את החיידקים ולבחון את הרקמה במיקרוסקופ.

M.leprae מתרבה בקצב איטי עם זמן דור של 12 שעות ותקופת דגירה של 2-6 שנים.

ל-M.leprae יש דופן הידרופובית עבה יותר משל רוב החיידקים ועשירה בחומצות שומן מיקוליות - דופן זו אחראית לקשיחות החיידק ונוכחות חומצות השומן המיקוליות שבה יוצרת קושי לצבוע את החיידק בצביעת גראם מכיוון שהיא מונעת את כניסת הצבע הסגול ולכן נעשה שימוש בצביעה יציבת חומצה אשר מבוססת על הצבע האדום קרבולפוקסין (carbolfuchsin) בסיסי, מומס בפנול ואתנול שמסייעים להחדרתו לחלק השומני בדופן.

דופן זו מיוחדת לסוג Mycobacterium ומעניקה לה עמידות בפני מגוון סוגי אנטיביוטיקה אשר פועלות כנגד הדופן כמו פניצילין ועוזרת לחיידק לשרוד בנוכחות חומצות, בסיסים, דטרגנטים ומחמצנים ועוזרת בהגנה מהמסה (lysis) ע"י מערכת המשלים.

Mycobacterial cell wall:

outer lipids,
mycolic acid,
polysaccharides (arabinogalactan)
peptidoglycan
plasma membrane
lipoarabinomannan (LAM),
phosphatidylinositol mannoside
cell wall skeleton

בתחילה החיידק תוקף את העצבים הפריפריאליים של העור ולאחר מכן הוא מותקף ע"י המערכת החיסונית של הגוף. מכיון שהחיידק יכול לשרוד בתוך המקרופאגים שתוקפים אותו, להתקפה זו יש תוצאה הרסנית : כאשר חלק מהמקרופאגים נעשים חסינים למתקפת החיידק ומונעים ממנו להתרבות בתוכם הם החיידקים תוקפים את העצבים וגורמים להם לנזק, לכיבים בעור ולספיגה חוזרת של העצמות - צרעת זו מכונה tuberculoid leprosy ואינה מידבקת. מאידך, אם המאקרופגים נכשלים בדיכוי החיידק הוא משגשג ברירי הגרון והאף וגורם לסוג הקטלני והמדבק של הצרעת - lepromatous leprosy אשר בה החיידק מועבר בקלות מאדם לאדם דרך הפרשות האף ולאחר מכן חודר לגוף דרך פצעים בעור או דרך דרכי הנשימה.

מקורות:

ארגון הבריאות העולמי: דן בעיקר בנושא הטיפול בצרעת ברמה האישית, המדינית והבינלאומית
המרכז למניעת מחלות: דן בצרעת בעיקר ברמה האפידמיולוגית
מחלקת הבריאות של ארה"ב: דן בנושאי המחקר העכשוי והעתידי של הצרעת
מוסד סאנגר למחקר: סוקר את חיידק הצרעת מבחינה גנטית
ארגון הצרעת הבינלאומי: מכיל קישורים לאתרים רבים בנושא הצרעת ואחראי להפצת הידע בעולם
eMedicine: מכיל מידע רב, בעיקר אודות הפן הרפואי-טיפולי והמחקרי

מאמרים :

Genetic predisposition to leprosy: A major gene reveals novel pathways of immunity to Mycobacterium leprae. Semin Immunol. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14.

עוסק בהשפעה הגנטית על הפתוגניות של M.leprae.

Massive gene decay in the leprosy bacillus.Nature. 2001 Feb 22;409(6823):1007-11.

עוסק בנושא הניוון הגנטי של M.leprae.

The genome of Mycobacterium leprae: a minimal mycobacterial gene set. Genome Biol. 2001;2(8):REVIEWS1023. Epub 2001 Aug 3.

עוסק במיעוט הגנים של M.leprae.

Leprosy control strategies and the integration of health services: an international perspective. Cad Saude Publica. 2003 Nov-Dec;19(6):1567-81. Epub 2004 Mar 3.

עוסק בשליטה על תפוצת הצרעת העולמית ודן במיזוג בין אירגוני הצרעת ואירגוני הבריאות.

Leprosy: too complex a disease for a simple elimination paradigm. Bull World Health Organ. 2005 Mar;83(3):230-5. Epub 2005 Mar 16.

מותח ביקורת על הטקטיקה של ארגון הבריאות העולמי במיגור הצרעת ומציע דרכים נוספות.

Nasal carriage of Mycobacterium leprae DNA in healthy individuals in Lega Robi village, Ethiopia. Epidemiol Infect. 2003 Oct;131(2):841-8.

עוסק ביכולת ההדבקה של M.leprae ובהשפעת MDT עליה.

The ophthalmic trials of G. H. A. Hansen. Surv Ophthalmol. 2002 May-Jun;47(3):275-87.

עוסק בגילוי של M.leprae ע"י הנסן.

The mouse foot-pad technique for cultivation of Mycobacterium leprae. Lepr Rev. 2006 Mar;77(1):5-24. Review. Erratum in: Lepr Rev. 2006 Jun;77(2):170.

עוסק בשיטת התרבית של M.leprae באמצעות כריות כף רגל של עכברים.