(Paraptosis) סיזוטפרפ              בולדצנוק ירימ :תאמ 2001 - סרוקב תיטנדוטס  תארקנה תחא ךרדב םישחרתמ םיאתה תודבאתה יגוס לכ יכ םירקוחה ורבס םינש ךשמב  ,חומ יאת) ירבועה בלשה ךלהמב םיאת לש ינומה תוומב רבודמ םא ,(apoptosis) סיזוטפופא  UV תנירקל הפישחמ האצותכ) ינטרס לאיצנטופ ילעב םיאתב ,(תועבצאה ןיב רוביחה תומקר  תצובק PNAS-ב הנשה םסרופש רמאמב לבא .ןוסיחה תכרעמב הרקב יכילהתב וא  ,(לשמל  תפסונ ךרדל תויודע ואצמ יכ זירכה (Dale E. Bredesen) ןסדרב לייד םשארבש םינעדמ  תוליעפ ידי-לע תנייפואמה סיזוטפופאל דוגינב . סיזוטפרפ הל וארקו ,םיאתה תומ שחרתמ הב  םיקיקלחל אתה לש תוקרפתה העיפומ הירחאש ,יתשרותה רמוחה תא תסרוהה תיאת  ,םיאתב תולואוקו רשאכ שחרתמ סיזוטפרפה ,ןוסיחה תכרעמ יאת ידי-לע םיפסאנה  הנוש תודבאתה לע זמרל לוכיש המ ,תוחפנתמ ,אתבש היגרנאה ירצימ םינורבאבו  לומ םינוא ירסח סיזוטפופא םיענומה םירמוח יכ חכוה יגולופרומה ינושל ףסונב .סיזוטפופאמ  .סיזוטפרפ  םייביטימירפ) םימלש םימזינגרוא ףאו םיאת ופצנ רשאכ הדשחנ סיזוטפרפ לש ותואצמיה  ,סיזוטפופאה ךילהתל תוינויחה (caspases) תוזפסקהמ רפסמ תורסח ויה םהב (ידמל  םינובלח קוריפ ידי-לע ,אתה לש לוסיחה תדוקפ תא לעופל םיאיצומה םינובלח םנה תוזפסק  יתלב ןפואב שחרתמ םהב תודבאתהה ךילהתש םימזינגרוא םנשי יכ רבדה תועמשמו םירחא  הרוצה .סיזוטפופאב לבוקמש המל דוגינב ,ןהמ קלח ילב תוחפל וא ,תוזפסקב יולת  גירג ול תלחמ םע םירבכע לש חומ יאתב התפצנ  סיזוטפרפל תינייפואה תיגולופרומה   לשמל- םייאת דח םימזינגרואב םגו םיירבוע חומ יאתב ,(Lou Gehrig's Disease)  ופצנ סיזוטפרפ ייומד םינייפאמש הדבועה .Schizosaccaromyces pombe םירמשה  םימזינגרואה תעפוהל היצולובאב המדק םתעפוהש םייביטימירפ םימזינגרואב  "תוומה תינכות" התייה סיזוטפרפה יכ דואמ ןכתייש ךכ לע תזמרמ ,םייטוטפופאה  .רתוי תמדקומה  ןיערגה תנרבממ ,ץווכתמ א"נדה :ןיערגב שחרתמה אוה סיזוטפופא לש טלובה ןייפאמה  םירסח ולא םינייפאמ .אוה םג סרוק ןיערגה תנרבממב ךמותה ןימלה רמילופו ,תקרפתמ   יאנתב רזחשל ןתינ וללה םינייפאמה לכ תא .אלמה תוזפסקה לולכמ תא ןיא םהבש םיאתב  ,6-ו 3 ,תוירקיע תוזפסק יתש .תוזפסק לש ףוריצל םיליגר םיניערג לש הפישח י"ע in vitro  ןיב .ולא םינייפאמל תויארחאה הארנכ ןה םייטוטפופאה םיאתה לכב תואצמנה  DFF45 וא ICAD ארקנה ןותלדוליק 45 ולדוגש ןובלח אצמנ 3-הזפסק לש םיטרטסבוסה  םרוגה (DFF40 וא CAD)  ןותלדוליק  40 ולדוגש זאלקונ לש ותלעפהל םרוג ועוקיבש  .ןיטמורכה תוצווכתה תיירשה איה 3-הזפסק לש תפסונ תוליעפ .DNA-ב םיילידג וד םירבשל  הארנכ ךיא ,6-הזפסק לש רושיקה ירתאל תוליבקמ תודוקנב תשחרתמ ןימלה תריבש  .3 הזפסק םג תפתתשמ ותריבשבש  םינונגנמה דחא .תוזפסקה תחפשממ םירחא םינובלח ידי-לע ןמצעב תולעפומ 6-ו 3 תוזפסק  ,אתה תנרבממב (apo1/CD95 םג ארקנה) FAS ארקנה ןטלוקל דנגיל לש הרישק איה ךכל  םרוג רבד לש ופוסבש ,ןטלוקה לש ימסלפוטיצה ןיימודב ינובלח סקלפמוק תורצוויהל םרוגה  תרצונ וב ,ןוירדנוכוטימה לש חטשה ינפ די לע וא לע לעופ רחא ןונגנמ .8-הזפסק תורצוויהל  Apaf-1  ארקנה ןובלח ,cytochrome c  ירדנוכוטימה םיזנאה ףתתשמ וב ךילהתב 9-הזפסק  יאכדמ םירמוח תסנכה י"ע וללה םינונגנמה ינש לש םתוליעפ תא תונשל ןתינ .dATP-ו  לע .םהינימל םוח םלה ינובלח וא ,תוזפסקל תורחתמ תולוקלומ ןוגכ ,סיזוטפופא  ךלהמ לע תילילש וא תיבויח עיפשהל םילוכיה םירחא םימרוג םיאצמנ ןוירדנוכוטימה .bcl2-ה ינובלח םהיניב ,סיזוטפופאה  תוזפסקה תלעפהל רשק אלל שחרתמ אתה תומ הב ךרד םיארמ ויפתושו ןסדרב לש וייוסינ  ללכ-ךרדב םישחרתמה "םייסאלקה" םייונישה םהב םיארנ אל ךכמ האצותכו ,ליעל ראותמכ  גוסמ םיטסלבורביפה יאתב תעפשומ תויהל הלוכי תודבאתה יכ וארה םירקוחה .ןיערגב  .IGF1R ,ןילוסניאה יומד הלידגה םרוג - IGF1-ל  םינטלוקה לש רתי יוטיבמ ,T239  ןיא םיעפשומה םיאתה בורב ךא ,תודבאתהל םילנגיס םיררחשמ םיישפוחה םינטלוקה  םיאתה תומ .תוזפסק תלעפהל תרחא תודע לכ וא ,א"נדב םירבש ,ןיטמורכ לש תוצווכתה  םתומב .סיזוטפופא יענומ םירמוח ףוריצמ וא םייטתניס תוזפסק יבכעממ עפשומ וניא ולאה  הכותב תרגוס איה ,הנוש םהלש המסלפוטיצה ךא סיזוטפופאב ארוקש יפכ םילגעתמ םה  םהבש םייח-ילעבמ םיטסלבורביפב םיאצמנ םימוד םיאצממ .לזונ תואלמ ,תולודג תולואוקו  םיקדבנה םיאתה יכ ודיעה םירקוחה .9-הזפסק תלעפהל ירדנוכוטימה ןונגנמה הרואכל רסח  ינלטקה ןובלחה תלעפה ידי-לע ,רחא ןונגנמ תלעפה ןכש) ,סיזוטפופאל תורשפאה ילעב ויה  ןה ,סיזוטפופא לש םייסאלק םינייפאמל איבה  ,(תוזפסקה לפמ ףוסב לעפומה ןובלח) bax  בר ,םינוש םיבכעמ י"ע הבכוע 9-הזפסק לש התוליעפ רשאכ ךיא (המסלפוטיצב ןהו ןיערגב  לש טנטומ ,םירקוחה לש םתעתפהל .תולואוקוה פיטונפ םע תודבאתהל ורבע םיאתה  רשאמש המ ,רבה ןז ומכ הדימ התואב יביטקא היה ,דוביעה ירתא וב םירסח ויהש 9-הזפסק  םייוסינ .לבוקמה תוזפסקה לפמ ךרד הניא תכרעמה לע 9 הזפסק תעפשה ולא םיאתבש  RNA תשרוד םנמוא ,תוזפסקה לפמב היולת הניאש ,השדחה תכרעמה יכ םיזמרמ םיינושאר  .תיטוטפופאה תכרעמה לש ולאמ םירחא םינובלח לש הזתניסו  :םש ול ודימצה םירקוחהש ינפל םג חווד תוזפסקל רשק אלל את לש ןנכותמ תוומ  תריצי ידכ ךות ודבאתה ,תוזפסק יבכעמ י"ע םילפוטמה ,bax אטובמ םהבש םיטיצומית  יאת .(nacrosis) סיזורקנכ הליחתב  דשחנש ,יתשרותה רמוחה לש תופפוטצה יאו תולואוקו  ינייפאמ .(microglial cell) הילגורקימ םע עגמ י"ע תודבאתהל םיררועמ PC-12  .תוזפסק יבכעמ םירמוח תוחכונב סיזורקנ יומד םגדל סיזוטפופאמ םינתשמ תודבאתהה  תודבאתה זרזמו הירדנוכוטימל רושקה ,גרוה ןובלח אוה ,Bcl2-ה ינובלח תחפשממ ,BNIF3  וז תודבאתהל ,Apaf-1 וא cytochrome c לש רורחש וא ,תוזפסק תלעפהל הרושק הניאש  ב רסוח שי ןהב תומיוסמ תוירבוע תומקרב ,המודב .סיזוקרנה יומד פיטונפה תא םג שי  ךרדה יפל םישחרתמ תודבאתהה יכילהת ,תוזפסק יבכעמ לש םתואצמיה וא Apaf-1  לכבש ךכ .תולדגומ הירדנוכוטימ תעפוה םעו םיניערג תוצווכתה ילב ךיא תננכותמה  םילזונ תריבצ י"ע אלא  תיטוטפפא ךרדב אל תשחרתמ תודבאתהה יכ תוארל ןתינ תואמגודה  .ירדנוכוטימה סקירטמבו תולואוקוב  םיילמינא אל םימגד .תיטוטפרפ תודבאתהה לע םיחקפמ הרקב ינונגנמ ולא רורב אל דוע  Dictyostelium discoides ארקנה םודק טוירקיא .אשונה לע ףסונ רוא ריאהל םילוכי  לש תילמרונ טעמכ היגולופרומ ךות ,הלודג תולואוקו תועיפומ הכלהמבש תודבאתה רבוע  ךלהמב התעפוה ךא ,דואמ טעמ ןבומ העיצפ רחאל אתה לש היצזילאוקול סיסבה .ןיערגה  הרושקה תודבאתההו Dictyostelium discoides לש תיתוחתפתהה תודבאתהה  .סיזטסואמוה לע  הטילש ןדבוא םתסמ רתוי הברה בכרומ ןונגנמ לע תזמרמ ,IGF1R-ל  תוזפסקה תכרעמ רשאכ חפנ רתיל תיתולגתסה הבוגת הנה תולואוקוה תריציו ןכתיי  לפמ םהב םיאנתב םייק ןיידע הז םודק ןונגנמ יכ תודעה .הנימז הניא הליעיהו תבכרומה .ולא םינוש םינונגנמל לעמ הברה תאצמנ תומל הטלחהה םצע יכ תזמרמ ןימז וניא תוזפסקה  .תודבאתה ךלהמב אתה ןימימ ,תילמרונה הרקבה לאמשמ .Dictyostelium discoides ב םיאת תודבאתה  ןיטמורכה תוצווכתה - n ןיערג - N ,תולואוקו - V Cornillon et al. (1994), J. Cell  Sci. 107, 2691-2704. :רוקמ (Copyright 1994, The Company of Biologists)  .  סיזוטפרפו סיזורקנ ,סיזוטפופא ןיב האוושה   סיזוטפרפ סיזורקנ סיזוטפופא   - - + היגולופרומ - + - + ןיערגב היצטנמגרפ    + + - ןיטמורכה תופפוטצה    + + - תימסלפוטיצ היצזילאוקאו     תרחואמ  + םימעפל  תירדנוכוטימ תוחפנתה          תימונג העפשה - - + DNAה לש היצטנמגרפ    - אל כ"דב +  תווצק ןומיס) TUNEL    ( DNA       תוזפסק תוליעפ - - + 3 הזפסק דוביע          :י"ע בוכיע - - + zVAD.fmk    - - + BAF    - - + p35    - - + xiap     - אל כ"דב + Bck-xL    + -  םימעפל Cycloheximide     תירבוע תוחתפתה ,ןטרס ,םיבצעה תונוונתה יכילהת רקחב רוזעל לוכי שדחה ןונגנמה תנבה  רבתסמ םנווינ יכילהתב םגו ,בצעה יאת תוחתפתהב םיעיפומ סיזוטפרפה ינייפאמ .היצולובאו  ,םיינטרסה םיאתה ברקב דחוימב הצופנ הניא תאז תודבאתה תורמלש ךכ ,רקחמהמ  ול תלחמ ומכ תולחמב ילופיט רקחמל תילאיצנטופ הרטמ איהו ,חומב רוריבב וארנ הנייפאמ  יתש םע םירבכעב .חומ יאת תוומב תורושק ןלוכש ןוטגניטנה תלחמו ,ןוסניקרפ ,גנירג  יכ םיזמרמו סיזוטפופאל ללכ םימוד אלש יאת תוומ לש םינייפאמ ופצנ תונורחאה תולחמה  לע תוססבתמש תופורת חותיפ הזכ הרקמבו ,סיזוטפרפה אקווד תויהל לוכי יתימאה םרוגה .ליעי יתלב תויהל לולע סיזוטפופא תעינמ  תואצותה תועמשמ תא תורקבמ תונוש םינעדמ תוצובקו תקולחמב יונש ןיידע הז אצממ ךא  David -ו Andreas Strasser) רסרטסו סקוו .םירחאו ןסדרב ידי-לע ושענש םייוסינה לש  וחיכוה אל םיאקירמאה םינעדמה יכ םישיגדמ הילרטסוא ,ןרובלמב רקחמה ןוכממ (Vaux   םינג תכרעמ ידי לע חקופמה ,סיזוטפופאהמ ןיטולחל דרפנו הנוש ןונגנמ אוה סיזוטפרפה יכ  אתה גוס ללגב ןיטולחל תונמיהמ אל תואצותה יכ רמוא סקוו .ולש גוס תת קר אלו ,תדרפנ  תיתוכאלמ הרוצב ואכד םיאתה תודבאתה תא ררועל ידכ יכו ,ןסדרב שמתשה ובש  ינטרסה  ויה וללה "םייתוכאלמה" םיאתה סקוו לש ותנעט יפל  .IGF1 הלידגה םרוג לש ותוליעפ תא  לשמל ,רתוי תיטרדנטס יוסינ תכרעמב םיפצנ ויה אלש תועטמ תואצותל איבהל םילולע  .IGF1 ה אצוה הנממש יוסינ תכרעמבו םיילמרונ ןטרס יאתב שומיש ידי-לע  לש ויוליג תויהל הז לוכי ןכש תיעדמה הליהקהמ קלח תושגרמו ,תוניינעמ ןכא תואצותה ךא  םינוש הרקב ינונגנמ תחת אצמנ ךיא סיזוטפופאל ליבקמב םייקה ,ףסונ יתודבאתה ןונגנמ  .ונממ :תורוקמ Sabina Sperandio, Ian de Belle, and Dale E. Bredesen (2000),   An alternative, nonapoptotic form of programmed cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, Issue 26, 14376-14381, December 19, 2000  ,םירמוח ,תוטיש ללוכ .ותצובקו ןסדרב השעש רקחמה לש רתויב טרופמו קימעמ רואית  דואמ רתא .תואצותב ןוידו ,תונוש תוזרפורטקלא לש םימוליצו תואלבט ,םיפרגב תואצות  .השק תצק םירמוחהו תוטישה לע רקיעהו יוסינה לע עדימה ךא ישומיש Suicidal Cells   סיזוטפופאל האוושהב העפותה תא תויללכב ראתמה Scientific American-מ הבתכ .תוינווינ חומ תולחמ לופיטב התועמשמו Scientists are breathing new life into death .   .םדוקה רתאה ומכ הדימה התואב ךרעב העפותה תא ראתמש Dallas news-מ הבתכ                  Australians sceptical on alternate cell death   וליגש םירקוחה תרובח לש תואצותה תונוכנ לע רערעמה ,ABC Online-מ - תרוקיב רמאמ  .סיזוטפופא לש יפרג רואית םג ףדב םייק .סיזוטפרפה תא Andrew H. Wyllie and Pierre Golstein (2001), More than one way to go Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, Issue 1, 11-13, January 2, 2001  הזב ךךא  סיזוטפרפ לש פוקסורקימ תנומת שי ,ןושארה רמאמב וגצוהש תואצותב ןדה רמאמ  .הברה יל רזעו דואמ טרופמ ךא ,השק תצק ,בוט אוה רבסהה .רתאה לש יפרגה דצה םכתסמ