שימוש בנוגדנים למניעת הדבקה במחלות זיהומיות המועברות דרך הריריות

לפני גילויה של האנטיביוטיקה השימוש בחיסון פסיבי היה אחד הדרכים המקובלות להתמודדות עם פתוגנים הגורמים מחלות. ההתפתחות בשטח הכימותראפיה בשנת 1940 הביאה לנטישתו של הטיפול בנוגדנים, שכן זה הראשון התגלה כיעיל יותר ובעל פחות תופעות לוואי. גילוי מיקרואורגניזמים גורמי מחלות חדשים, הופעתם המחודשת של ישנים, עמידותם של אלה בפני טיפול אנטיביוטי וכן הגידול במספר החולים בעלי מערכת חיסונית ירודה, הביאה בעשור האחרון לירידה ביעילות הטיפול האנטיביוטי. ירידה זו ביעילות, באה בד בבד עם פיתוחן של טכנולוגיות חדשות ליצור נוגדני אדם. שילוב זה של גורמים מביא לפריחתו המחודשת של השימוש בנוגדנים למניעת מחלות זיהומיות ובכללן כאלה המועברות דרך הריריות.

מערכת העיכול, מערכת המין ומערכת הנשימה מהוות את המרכיב העיקרי של הרירית. ברוב המחלות הזיהומיות ההדבקה מתרחשת דרך הריריות אשר שטחן בבוגר מגיע ל-400 מ"ר. קיימות מספר דרכים למניעת הדבקה, כשאחת האפשרויות היא חיסון פעיל. נסיונות בחיות מודל הראו כי חיסון פעיל גורם להפעלת המערכת החיסונית ומונע מחלות המועברות דרך השכבה הרירית. בבני אדם לעומת זאת, יפעיל חיסון זה את המערכת החיסונית אך בד"כ לא ימנע הדבקה במחלות אלה. הסיבה להבדל נעוצה כפי הנראה ברמת התגובה החיסונית המוגברת בחיה כתוצאה מהזרקת מימרצים (adjuvants) כחלק מתהליך החיסון. חומרים אלה גורמים לעירור חזק של מערכת החיסון ולכן נמנעים מלהשתמש בהם באדם.

גורם אחר הוא מידת ההשתנות האנטיגנית של פתוגנים אשר מובילים בסופו של דבר להתחמקות הפתוגן מהמערכת החיסונית. אחת משיטות ההתחמקות היא חיקוי מולקולות הנמצאות ע"פ תאים. לדוגמה, החידק Neisseria gonorrhoeae, מחולל מחלת הזיבה, מייצר שייר סוכרי הדומה לזה המצוי על תאי אדם ומציג אותו במהלך ההדבקה. ברור אם כן כי לא תתפתח תגובה חיסונית, ובכללה ייצור נוגדנים, נגד מולקולה הנראית למערכת החיסון כעצמית.

אפשרות נוספת למניעת הדבקה היא מתן נוגדנים מנטרלים ברמה ממגנת ובצורה ישירה לאזור שדרכו מתרחשת ההדבקה. בדומה לחיסון פעיל גם כאן קיימת בעית ההתחמקות מהמערכת החיסונית אך, שימוש בנוגדנים נגד מולקולות הנמצאות ע"פ הפתוגן, הדומות למולקולת המאחסן, או שימוש בנוגדנים המכוונים לקולטן התאי שדרכו מתרחשת ההדבקה עשויים לפתור בעיה זו.

קיימים מספר יתרונות לשימוש מקומי בנוגדנים למניעת מחלות זיהומיות. אחד היתרונות מתבטא באי הכרת הנוגדן כזר ע"י מערכת החיסון, שכן הריריות הינו אזור הבא במגע באופן טבעי ורגיל עם הסביבה החיצונית.

יתרון נוסף בא לידי ביטוי בעיקרון מניעת המחלה ע"י הנוגדן על פני הטיפול בה באמצעות אנטיביוטיקה. טיפול אנטיביוטי ניתן לרוב בשלבי גדילתו המואצת של הפתוגן, דרך פעולה זו מספקת "קרקע פוריה" ליצירת פתוגן עמיד. נוגדן המצוי בריריות לעומת זאת, לוכד את הפתוגן לפני התרבותו המסיבית ולכן הסיכוי ליצירת עמידות נמוך. אמנם, טיפול מתמשך בנוגדן ספציפי עלול אף הוא ליצור תנאים סלקטיבים ליצירת עמידות של הפתוגן, אך בעיה זו ניתנת לפתרון ע"י שימוש בתערובת של נוגדנים המכוונים לאנטיגנים שונים. יתרון נוסף על פני הכימותראפיה הוא במהירות ובפשטות שבה ניתן ליצור נוגדנים יחודיים לפתוגן מסוים בהשוואה לתהליך הארוך והמורכב של פיתוח כימותראפיה חדשה.

כיום ניתן להכין נוגדני אדם בשיטות שונות. אחת הדרכים היא באמצעות חיסון עכברים טרנסגנים אשר בתגובה לאנטיגן יצור נוגדנים אנושים. דרך אחרת נקראת Phage Display בה משמש הדנ"א מתאי B ליצירת צרופים שונים של שרשרות כבדות וקלות של הנוגדן המתבטאות ע"פ הפאג'. פאג'ים אלו נבדקים לתגובתם עם אנטיגן באמצעות הטכניקות המקובלות (ELISA וכדומה). מכאן הדרך ליצירת מוטציות בנוגדן להגברת הספציפיות והזיקה לפתוגן קצרה ואכן מחקרים הראו כי ניתן היה להגביר את זיקת הנוגדן לנגיף האידס (HIV) פי כמה מאות ויעילותו בניטרול של זנים מרובים עלתה בהשוואה לנוגדן המקורי.

הפשטות והמהירות בה ניתן להכין נוגדנים שינטרלו באופן יחודי פתוגן מסוים, היכולת להגביר את היחודיות והזיקה שלהם לפתוגן, כל אלה עונים טוב יותר על בעית השתנותם המהירה של הפתוגנים ועמידותם לכימותראפיה.

באופן כללי קשירת הנוגדן לפתוגן לוכדת אותו בריריות, מונעת את חדירתו לתא המאחסן ואת התפשטותו בגוף. בנוסף, קשירת הנוגדן יכולה לגרום להצמתה של מספר פתוגנים לחלקיק אחד גדול אשר תנועתו ברירית מוגבלת. סופו של הפתוגן שהוא נפלט באמצעות הזרימה הטבעית של הנוזל הרירי בגוף.

הנוגדן העיקרי המצוי בשכבה הרירית הוא מסוג IgA . רוב המחקרים מראים כי קיים מתאם חיובי בין רמת ההגנה בפני פתוגנים לביו רמות IgA בריריות. סוג זה של נוגדן הינו מאוד יציב, ומותאם היטב לתפקד בשכבה זו המכילה כמות גדולה של אנזימים מעכלים. כמו כן IgA הוא הנוגדן הגורם לתהליך הדלקתי המועט ביותר. בעוד שתגובה חיסונית סוערת מלווה בדלקת היתה מאפשרת חדירת פתוגנים דרך השכבה הרירית.

מתן מקומי של נוגדנים הוכחה כיעילה במניעת מגוון מחלות, מהן הנגרמות ע"י נגיפים כגון Herpes simplex, חיידקים כגון Porphyromonas gingivalis, פטריות מסוג Candida albicans, וטפילים כגון Cryptosporidium parvum (ראה טבלה).

מחקרים מראים כי ניתן למנוע לגמרי הדבקה במחלות מעיים הנגרמות ע"י rotavirus ו-Shigella באמצעות מתן נוגדנים דרך הפה. זאת ועוד, המיגון הטבעי נגד מחלות זיהומיות מתרחש עם העברת נוגדנים דרך חלב האם ליילוד. אחד הגורמים הנשקלים במתן נוגדנים דרך הפה היא חומציות מערכת העיכול. מחקרים מראים, שעל אף החומציות בקיבה כמויות משמעותיות של נוגדנים הניתנים דרך הפה ביחד עם סותרי חומצה נותרים פעילים. יתר על כן, רוב ה-IgA המועבר בחלב ליונק נותר פעיל בזמן המעבר בדרכי העיכול.

גם בדרכי הנשימה מתן מקומי של נוגדנים הוכח כיעיל. לדוגמה, מתן דרך האף של IgA לקופים או לחולדות מנע הדבקתם בשפעת וב- RSV. לפיכך, ניתן לתת נוגדנים לפרטים הנמצאים בקבוצות סיכון, כגון קשישים או עוללים בעונה בה פורצת מחלת השפעת.

לגבי מחלות המועברות בדרכי המין אין כיום חיסון פעיל פרט לצהבת B. אומנם קיימים טיפולים תרופתיים, אך דווח כי אין הם יעילים, עקב עמידותם של חלק מן הפתוגנים לטיפול. עד שחיסון או תכשיר יעיל ובטוח יהיו קיימים, ניתן למנוע מחלות אלה ע"י מתן מקומי של תערובת נוגדנים. בנוסף, מכיוון שרוב הזיהומים בחודש הראשון לחיים הם תוצאה של פתוגנים המצויים בתעלת הלידה, ניתן להשתמש בנוגדנים כטיפול טרום לידתי בכדי למנוע הדבקת הולד. אכן, ניתן היה למנוע הדבקה בהרפס, בקלמידיה ובקנדידה באמצעות מתן מקומי של נוגדנים בחיות מעבדה.

מכיוון שהנוגדנים נשארים פעילים למשך יום, ולעתים יומיים, ומאחר ומחלות אלה נפוצות בעיקר בארצות מתפתחות, אסטרטגיות למניעתן חייבות להיות זולות יחסית. לשם כך יש לייצר כמויות גדולות של נוגדנים ובעלות נמוכה. אחת האפשרויות היא יצור בצמחים או בחלב בקר, כך שהמזון יהיה אמצעי העברת הנוגדנים לרירית. בנוסף, העברת הנוגדנים לתוך האזור שדרכו מתרחשת ההדבקה יכול להיעשות במגוון של שיטות כגון ג'ל, תמיסה, תרסיס ואף שחרור מפולימר. שימוש בשיטות אלה מאפשר שליטה על משך זמן ההגנה מהדבקה ע"י שחרור מבוקר של נוגדנים.

שיעור התמותה השנתי בעולם מזיהומים בדרכי העיכול, הנשימה והמין מתקרב ל-11 מיליון. מבחינת בריאות הציבור אפשרות השימוש המקומי בנוגדנים מפיחה תקווה חדשה למניעת מחלות מסוג זה. כיום יותר מ-80 סוגי נוגדנים מצויים בתהליך בחינה ע"י מנהל המזון והתרופות בארה"ב (FDA ). שני סוגי נוגדנים נבחנים בניסויים קלינים לשימוש מקומי, האחד בהזלפת נוגדנים דרך האף נגד Respiratory Syncytial Virus - RSV. השני, במתן דרך הפה למבוגרים נגד זני Streptococcus.

לסיכום, מחלות המועברות דרך הרירית מהוות חלק נכבד מכלל המחלות הזיהומיות. השימוש המקומי בנוגדנים למניעת הדבקה במחלות אלה בחיות מודל ובבני אדם הוכח כיעיל. המהירות בה ניתן לייצר נוגדן והיכולת להגברת זיקתו לאנטיגן בהשוואה למהירות פיתוח תרופות אנטי מיקרוביאליות, מאפשרת תשובה יעילה והולמת לבעיית השתנותם המהירה של הפתוגנים ועמידותם לכימותראפיה וכן להופעתם של פתוגנים חדשים.

בנוסף, האפשרות לייצר נוגדנים חד שיבטיים בבעלי חיים מהונדסים ובצמחים, בצורה זולה ובכמות גדולה, מאפשרים צמיחתו של עידן חדש גם ברמת בריאות הציבור העולמית.