על נגיפים, חיידקים ומה שביניהם

כיצד מבדילים בין שתי הקבוצות של גורמי המחלות, שרבים מתבלבלים ביניהם.

מרבית המחלות הזיהומיות נגרמות על-ידי מיקרואורגניזמים: נגיפים, חיידקים, אצות, פטריות ופרוטוזואונים. מיעוטן נגרמות על ידי יצורים גדולים יותר (כתולעים ורב תאיים אחרים) ופריונים (חלבונים מדביקים). בכתבה זו אתייחס רק לחיידקים ולנגיפים.

חיידקים הם יצורים חד תאיים, לרוב עצמאיים, שבדרך כלל מתרבים על ידי גדילת התא וחלוקתו לשניים (חלוקה בינארית), כשני הצאצאים זהים לתא ההורה.

למדע מוכרים היום למעלה מ-7000 מיני חיידקים שונים וההערכה היא שהם מהווים כ-2-1 אחוזים ממיני החיידקים הקיימים על פני כדור הארץ.

מתוך אותם 7000, רק כ-100 הם גורמי מחלות ראשוניים (פתוגנים - pathogens, בעלי יכולת לגרום למחלה באנשים בריאים) ועוד כ-200 הם גורמי מחלות משניים (סתגלנים - opportunists, גורמים למחלה משנית במאכסן שמצבו הבריאותי אינו תקין מסיבות אחרות).

גודלם של רוב החיידקים נע בין 0.5 מיקרומטר (500 ננומטר) ל-5 מיקרומטר, אך מוכרים לנו חיידקים קטנים יותר (כ-300 ננומטר - Chlamydia, Rickettsia ו-Mycoplasma) וגדולים הרבה יותר (עד 700 מיקרומטר = 0.7 מילימטר - חיידקי הגופרית הזוהרים - Thiomargarita namibiensis - אותם ניתן לראות גם ללא אמצעי עזר).

חיידקים נמצאים כמעט בכל מקום על פני הגלובוס, גם במקומות שבהם לא מוצאים יצורים אחרים. הם נמצאים בבסיסן של כל שרשרות המזון המוכרות לנו, ובלעדיהם לא יתקיימו החיים המוכרים לנו על פני כדור הארץ. חיידקים רבים מאכלסים גם את כל היצורים הגדולים יותר: בגופו של אדם בוגר, למשל, המורכב מ-10¹³ תאים, יש 10¹⁴ חיידקים - ממוצע של כ-10 חיידקים על כל תא בגופנו. מרביתם ממוקמים במערכת העיכול, ויש להם תרומה חשובה לפעילותו התקינה של הגוף. (וזאת מבלי לספור את 50 המיטוכונדריונים שיש בממוצע בתוך כל תא - ראו בהמשך). אצל אוכלי הצמחים העניין מורכב יותר, ובקיצור אציין שאוכלי הצמחים לא ניזונים מהצמחים אלא מתוצרי פירוקם על-ידי חיידקים ופטריות ומהמיקרואורגניזמים עצמם.

מיעוטם של חיידקים הם טפילים תוך תאיים הכרחיים: הם חייבים להתקיים בתוך תא מאכסן כדי להתקיים והתרבות. דוגמה לחיידקים טפילים הם חיידקי ה-Treponema, הגורמים לעגבת (Syphilis) ולמחלה העור הטרופית פטלת (Yaws), חיידקי ה-Rickettsia, הגורמים בין היתר לטיפוס ולקדחת הכתמים, ו-Mycobacterium Leprae, הגורמים לצרעת. בחינה מדוקדקת של הגנום שלהם גילתה שהם "איבדו" גנים המקודדים פונקציות מטבוליות חשובות, וזה מחייב אותם "להסתמך" על השלמת הפונקציות החסרות מהתא הפונדקאי.

קבוצות חיידקים
מבחינה סיסטמתית, מבחינים בין שתי קבוצות נפרדות של חיידקים: חיידקים (Bacteria) וארכאונים (חיידקים קדומים - Archaea). כיום לא מוכרים ארכאונים שגורמים למחלות. ארכאונים "מוכרים" יחסית הם אלה החיים בכמויות גדולות בימות המלוחות, ויצרני המתאן, המתאנוגנים, החיים בדרכי העיכול של יצורים רבים. לשני סוגי תאים אלה - חסרי הגרעין (פרוקריוטים - prokaryotes), החיידקים והארכאונים, מצטרף סוג התא השלישי - התא האיקריוטי (בעלי הגרעין - Eukaryotes או Eucarya) - המרכיב את האצות, הפטריות, הפרוטוזואונים, וגם את כל היצורים הרב תאיים (כולל אותנו) המוכרים לנו.

התא השלישי, האיקריוטי, מיוחד בכך, מלבד היותו גדול יותר ובעל גרעין - בו מרוכז החומר הגנטי, ששני מרכיבים חשובים במבנהו ובמטבוליזם שלו, המיטוכונדריונים, בכל סוגי התאים האיקריוטים, והכלורופלסטים, רק בתאי האצות והצמחים, - מקורם בתאי חיידקים. כיום משערים שהמיטוכונדריון, שהוא במקורו חיידק טפיל תוך-תאי דמוי Rickettsia (ראו לעיל), נבלע על ידי האורקריוט (Urkaryote - האב הקדמון של התאים האיקריוטים), לפני כמיליארד וחצי שנים. יחסי הטפיל מאכסן השתנו ליחסי גומלין הדדיים והמיטוכונדריון הקנה למאכסן שלו יתרון אנרגטי בסביבה החמצנית המתפתחת, שבעקבותיו הוא הכחיד את כל מתחריו (יתרון זה, המכונה גם אפקט פסטר, מאפשר לתא להפיק ממולקולת סוכר אחת בנוכחות חמצן אנרגיה בכמות הגבוהה פי 15 מכמות האנרגיה המופקת ללא חמצן). בהמשך, בלע אחד מצאצאיו חיידק מקבוצת החיידקים הכחוליים, (חיידקים המבצעים פוטוסינתזה חמצנית - cyanobacteria). בסימביוזה שהתפתחה הפך האחרון לכלורופלסט, ומצאצאי אותו תא התפתחו האצות והצמחים.

בניגוד לרוב החיידקים, הנגיפים (viruses) הם טפילים תוך תאיים מוחלטים. מבחינת הרכבם, לא מדובר בתא, אלא מדובר בחומר תורשתי - חומצת גרעין, DNA או RNA - הגנום הנגיפי, שעטוף בקופסית (capsid) חלבונית. קופסית זו יכולה להיות בעלת מבנה של איקוזהדרון (פאון משוכלל - נגיפי פוליו או פפילומה למשל) או במבנה גלילי (נגיפי האבולה או מוזאיקת הטבק).

בחלק מהנגיפים (כנגיפי ההרפס, האבעבועות והשפעת) קיימת מעטפת נוספת, ליפידית, שמקורה בממברנת התא המאכסן ומשולבים בה חלבונים נגיפיים. (ולכן הם מכונים נגיפים עטופים - בניגוד לנגיפים הערומים, חסרי מעטפת זו).

נגיפים קיימים בשלושת סוגי התאים: יש נגיפי חיידקים, נגיפי ארכאונים ואת נגיפי האיקריוטים נהוג לחלק בהתאם למאכסניהם: נגיפי בעלי חיים, נגיפי צמחים, נגיפי חרקים וכדומה.

גודלם של הנגיפים מבוטא בננומטרים (ננומטר = 10^-12 מטר). טווח הגדלים המקובל היה 350-20 ננומטרים, אך לאחרונה נמצאו נגיפי ענק שקוטרם מעל 800 ננומטרים (ראו בהמשך).

בנוסף לנגיפים קיימים גם הוירואידים (viroids) והוירוסואידים (virusoids), שהם בעצם נגיפים קטנים חסרי קופסית - מה שמשאיר רק את הגנום שלהם, שהוא לרוב RNA חד גדילי טבעתי - וגודלם ננומטרים בודדים. וירואידים ווירוסואידים נמצאו בינתיים רק בצמחים - הם אינם מקודדים לחלבונים - פעילותם מתבטאת בהשתקת גנים קיימים של המאכסן (על-ידי השמדת ה-mRNA) ועל-ידי פעילות אנזימתית שמבוצעת על-ידי ה-RNA. וירוסואידים יכולים להדביק תאי צמחים רק בנוכחותו של נגיף עוזר, כדי שיוכלו להתבטא באמצעותו.

מחזור החיים הנגיפי מחייב את חדירת הגנום הנגיפי, לעתים בלווית אנזימים נגיפיים (במקרים רבים חודרת לתא המאכסן גם המעטפת החלבונית), אל תוך התא המאכסן. על פי המידע שבגנום מיוצרים החלבונים הנגיפיים בריבוזומים של התא המאכסן, ובנגיפים העטופים חלק מהחלבונים מתמקמים בממברנה של התא המאכסן. במקביל, מערכות תאיות או נגיפיות (בהתאם לסוג הנגיף) מכפילות את הגנום הנגיפי. לאחר הרכבת המעטפות החלבוניות, נארז בהם עותק של הגנום הנגיפי. בשלב האחרון, יוצא הנגיף מהתא המאכסן, אם על ידי ניקוב חורים במעטפת התא (והתעטפות בחלקי הממברנה) והשארת התא חי, (כפי שעושים נגיפי השפעת) או על ידי פיצוץ (ליזיס - lysis) של התא המאכסן ופריצת הצאצאים החוצה (כפי שעושים מרבית נגיפי החיידקים).

התשובה לשאלה פשוטה זו מורכבת ואינה חד משמעית. נתחיל מזה שעצם הגדרת המושג חיים אינו פשוט ובפילוסופיה של המדע דנים בנושא זה רבות. והיות ואין הסכמה על הגדרת החיים, לא ניתן להגיע להסכמה גם אם הנגיף הוא יצור חי, או כפי שטוענים השוללים - "חומר תורשתי עטוף".

ההגדרה הראשונית של הנגיפים (פרוש המלה virus בלטינית הוא רעל) התייחסה אליהם כאל הצורה הפשוטה ביותר של החיים. הגדרה זו התבססה על יכולתם לגרום למחלות ולעבור ממאכסן למאכסן ולהתרבות.

אחת הטענות השוללות את חיוניתם של הנגיפים מתייחסת לטענה (השנויה במחלוקת) שאחת התכונות המגדירות יצור חי היא יכולת ההתרבות העצמאית - הנגיף אינו יכול להתרבות בצורה עצמאית, הוא חייב להתרבות בתוך מאכסן, שהוא לכשעצמו ייצור חי.

שני מושגים שמאפיינים יצורים חיים הם לידה ומוות, - האם ניתן להחיל אותם על נגיפים? קשה להחיל אותם לפעמים גם על חיידקים, שעליהם אין ויכוח - כולם מסכימים שהם חיים.

טענה נוספת ששוללת את חיוניות הנגיפים באה דווקא מכיוון הכימיה - ניתן לגבש את הנגיפים כמו שמגבשים כימיקלים אחרים, מה שלא ניתן לעשות עם יצורים חיים אחרים, שהם תאים.

לא משנה מה נחליט, ובאיזה עמדה נתמוך, הנגיפים הם ישויות ביולוגיות מאד חשובות. אנו התייחסנו אליהם כאן רק כאל גורמי מחלות, אך יש להם תפקיד מאד חשוב באבולוציה ובהתפתחות של כל היצורים החיים שאנו מכירים.

בשני העשורים האחרונים נתגלו נגיפי ענק, Mimiviruses, המתרבים בתאי אמבות (ויתכן שהם קשורים גם לדלקות ריאה לא טיפוסיות של אדם - העניין בבדיקה), שדומים בגודלם לחיידקי Streptococcus, בתחילה הם נחשבו לחיידקים, הן בשל גודלם, כ-800 ננומטר, והן בשל גודל הגנום שלהם, שמקודד ללמעלה מ-900 חלבונים. יש חוקרים שאף הציעו לקרוא להם Giruses ולהגדירם כצורת ביניים בין הנגיפים לחיידקים, (לדעתי לא בצדק - הם נגיפים!). נגיפים אלה "בונים" בתוך תא האמבה מבנה חלבוני מורכב - מבנה הכפלה, שמאפשר את ריבויים בתא המאכסן. מבנה זה אף מאפשר התרבות של נגיפים אחרים, קטנים הרבה יותר.

לאור החפיפה הקיימת בתכונות שתיארנו בין הנגיפים לחיידקים, וגם לאור הופעת נגיפי הענק, נשאלת השאלה, כיצד בכל זאת נבדיל ביניהם. ראינו כבר שהגודל לא קובע (כמו בהרבה תחומים אחרים).

קיימים שני הבדלים משמעותיים בין חיידקים (או תאים אחרים) לנגיפים:

1. בתאים יש שני סוגים של חומצות גרעין - DNA - כחומר התורשתי ו-RNA - בין היתר כחומר מתווך בסינתזת החלבונים וכמרכיב של הריבוזומים. בנגיפים יש סוג אחד בלבד של חומצת גרעין, DNA או RNA, שמהווה את הגנום הנגיפי.
   
2. נגיפים אינם מסנתזים בעצמם חלבונים, בשביל זה הם צריכים את התא המאכסן. - אין להם ריבוזומים, שהם הגופיפים התאיים שבאמצעותם מיוצרים החלבונים.
   

המצאותם של ריבוזומים ושני סוגים של חומצות גרעין יהוו אינדיקציה שמדובר בחיידקים.
העדר חומצת גרעין אחת והעדר ריבוזומים - יהוו אינדיקציה שמדובר בנגיף.
אין צורך לבדוק את שתי התכונות. מספיק לבדוק אחת מהן.

לתאי חיידקים יש מאפיינים ביוכימיים שונים בהשוואה לתאים איקריוטיים. שוני זה מאפשר שימוש בתרופות נוגדות חיידקים שאתר המטרה שלהם בתא החיידקי שונה מהאתר המקביל בתא האיקריוטי. להלן מספר דוגמאות:

• פניצילינים (Penicillins), צפלוספורינים (Cephalosporins) וונקומיצין (Vancomycin), למשל, פוגעים בסינתזת הדופן החיידקי, שאין מקביל לו בתא האיקריוטי.
  
• ריפמיצין (Rifamycin) פוגע בפעילות פולימרז ה-RNA החיידקי, ולא במקבילו האיקריוטי.
  
• אריתרומיצין (Erythromycin), סטרפטומיצין (Streptomycin), כלורמפניקול (Chloramphenicol) וטטרציקלינים (Tetracyclines), פוגעים בסינתזת חלבונים בתאי חיידקים בלבד, אך יש לשים לב לכך שבריכוזים גבוהים מאד, אם הם יחדרו לתוך התאים האיקריוטיים, הם יפגעו בפעילות המיטוכונדריונים (שהם במקורם חיידקים).
  

תרופות כאקטינומיצין (Actinomycin) D, המעכבת את פולימרז ה-RNA, ופורומיצין (Puromycin), הפוגעת בסינתזת חלבונים, פועלות על שני סוגי התאים באותה מידה, ולכן אין להשתמש בהן לטיפול בזיהומים חיידקיים בגופנו.

תלותם של הנגיפים בתאים המאכסנים היא זו שאינה מאפשרת את השימוש בתרופות נגדם - כי תרופות שישבשו את המטבוליזם הנגיפי בעצם משבשות את המטבוליזם של התא המאכסן, ואת המטבוליזם של התאים האחרים בגוף המאכסן שאינם מודבקים בנגיפים.

למרות האמור לעיל, הצליחו לפתח מספר תרופות נוגדות נגיפים שפועלות על פונקציות ייחודיות לנגיפים (כמו חדירה לתא והשלת המעטפת החלבונית) ולפונקציות מסוימות בנגיפים מורכבים יותר, שהן מקבילות לפונקציות של התא המאכסן. במקרים רבים התרופות ייחודיות לנגיפים מסוימים, בניגוד לתרופות רבות נוגדות חיידקים שפוגעות בכלל החיידקים (גם הטובים) ללא אבחנה.

התרופות אמנטדין (Amantadine) ורימנטדין (Rimantadine), שמקובל להשתמש בהם במקרים קשים של שפעת, מנטרלות את חלבוני הקופסית החלבונית של הנגיף ש"משחררים" מהקופסית את חומצת הגרעין (תהליך ה"השלה").

בנגיפים מורכבים יותר, המשתמשים בפולימרז DNA נגיפי ולא בפולימרז תאי - מה שמאפשר להם להתרבות מחוץ לגרעין, ניתן להשתמש באנלוגים של נוקלאוטידים שחוסמים את המשך הכפלת ה-DNA הנגיפי, בתנאי שלאנלוגים אלה זיקה גבוהה יותר לפולימרז ה-DNA הנגיפי מאשר למקבילו שבמאכסן. Acyclovir, המסייע בהפחתת התסמינים של נגיפי ההרפס (מנגיפי ההרפס אי אפשר "להפטר"), הוא אנלוג של גואנין. גם Zidovudine, הידוע יותר כ-AZT, הוא אנלוג של תימידין המשמש בטיפול כנגד נגיף ה-HIV (הגורם למחלת ה-AIDS). Lamivudine הוא אנלוג של ציטידין שאושר לטיפול גם כנגד נגיף הצהבת (Hepatitis) מסוג B, וגם כנגד נגיף ה-AIDS.

Fomivirsen - שהיא מולקולת RNA חד גדילי פועלת במנגנון אחר. היא נצמדת לאחת ממולקולות ה-RNA שליח של הנגיף CMV, (Cytomegalovirus) ובכך מונעת את ייצור החלבון הנגיפי ואת פעילותו.

התרופות Oseltamivir, (המכונה גם Tamiflu), ו-Zanamivir - נגד נגיפי השפעת מעכבות את האנזים הנגיפי Neuraminidase, המעורב ב"הבשלה" של נגיפי השפעת וביציאתם מהתא המודבק.

לסיכום: חיידקים הם תאים חיים. נגיפים הם ספק יצורים חיים אך בוודאי חומר תורשתי עטוף. לשתי הקבוצות ביולוגיה מאד מעניינת והטיפול ב"מזיקים" מכל קבוצה דורש התייחסות שונה.