Escherichia coli - אוהב או אויב?

חיידקי E. coli מבעד למיקרוסקופ

E. coli כאנדוסימביונט

ב-1885 בודד ואפיין רופא הילדים יליד בוואריה תיאודור אשריך (Escherich - ראו תיבה) חיידק מצואה של ילדים בריאים. לחיידק הוא קרא בשם Bacterium coli (colon בלטינית - מעי גס). ב-1919, שמונה שנים לאחר מותו, שונה לכבודו שם החיידק ל-Escherichia coli.

מגלה החיידק - תאודור אשריך

תיאודור אשריך (1911-1857)הוסמך כרופא ילדים באוניברסיטת ורצבורג (Wurzburg). ב-1884, בעקבות מגפת הכולרה בנפולי, החל להתעניין בבקטריולוגיה של דרכי העיכול, ובקשר של חיידקי המעי לתקינות העיכול. נוסף על כך התפרסם במאמציו לשיפור הטיפול הרפואי בילדים ולהפחתת תמותת היילודים.

זנים רבים של E. coli הם חלק מאוכלוסיית החיידקים התקינה (האנדוסימביונטית - ראו מדור זה, "גליליאו" 116) של מערכת העיכול של היונקים והעופות, וצפיפותם ומספרם בגרם של תכולת במעי היא הוא 10¹⁰ חיידקים למ"ל. הם היצרנים העיקריים של ויטמין K - ויטמין חיוני לקרישת דם תקינה.

הימצאותם של זני E. coli אנדוסימביונטיים במקורות מים ובמוצרי מזון מעידה על זיהום צואתי של החומר הנבדק. החשש לבריאות הצרכנים הוא בשל נוכחותם האפשרית של נגיפים או חיידקים גורמי מחלות בצואה המזהמת, ולא מחיידקי ה-E. coli כשלעצמם. הבדיקה עצמה היא רחבה יותר ומתייחסת לאוכלוסיה של חיידקים המכונה קוליפורמים (coliforms - בעלי צורה של E. coli). אוכלוסיה זו כוללת גם את חיידקי המעיים מהסוגים Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, ומינים נוספים, כולם מתסיסים לקטוז על מצע מקונקי וניתנים לאבחון תוך כ-12-16 שעות.

E. coli במדע ובביוטכנולוגיה

ברבות הימים הפך E. coli לחיידק הנחקר ביותר, ומרבית המידע שיש לנו על חיידקים בכלל התגלה תחילה ב-E. coli, ורק אחר-כך נבדק בהשוואות עם חיידקים אחרים. המחקרים ב-E. coli שימשו כבסיס לכל הביולוגיה המולקולרית המודרנית.

הנובליסטים

אלה חתני פרס נובל במדעי הרפואה שקיבלו אותו על עבודתם ב-E. coli:
ג'ושוע לדרברג (Lederberg) , ב-1958, על גילוי הקוניוגציה והרקומבינציה החיידקית.
פרנסיס ז'אקוב (Jacob), אנדרה לבוף (Lwoff) וז'ק מונו (Monod), ב-1965, על גילוי הבקרה הגנטית על ייצור חלבונים (אוֹפֶּרון הלקטוז) בחיידקים.
מקס דלברוק (Delbruck), אלפרד הרשי (Hershey) וסלבדור לוריא (Luria), ב-1969, על הסברת מבנה ומהות החומר הגנטי בנגיפי החיידקים.

בתחילת דרכה של ההנדסה הגנטית, היה E. coli האורגניזם הראשון שבו נעשו הניסיונות של החדרת גנים זרים. קל מאד לגדל אותו בתנאי מעבדה, זמן הדור שלו (הזמן בין שתי חלוקות עוקבות) במצע גידול מינימלי ("דל") הוא כ-60 דקות במצע גידול "עשיר" הוא כ-20 דקות, ולכן תוצאות הניסויים שנעשים בו מתקבלות מהר יחסית לעבודה עם חיידקים אחרים. בעקבות הצלחות אלה נעשה בתעשיית התרופות שימוש בתאי E. coli לייצור הורמונים של יונקים, כאינסולין לחולי סוכרת וסומטוטרופין (הורמון הגדילה), תרופות כאינטרפרון וחומרים אחרים. היו ממשיכים להשתמש בו גם בהמשך, אלמלא השוני בעיבוד ושינוי חלבונים לאחר התרגום, בין תאי החיידקים לתאים איקריוטיים. שוני זה גורם לעיתים לשינוי בתכונות החלבון ואף לאימונוגניות שונה (יחסית לחלבון המקורי). בהמשך, כשנצבר ניסיון ונמצאה הדרך לשתול גנים (לשבט) בשמרים (שגם הם, כמונו, איקריוטים, ולכן קרובים אלינו מבחינה גנטית וביוכימית), עברו לשבט בהם גנים איקריוטיים.

E. coli כגורם מחלות

זני E. coli החיים במעיים הם חיידקים מועילים או קומנסליים (נהנים אך אינם מזיקים) אך ורק כאשר הם נמצאים במערכת העיכול. אם וכאשר הם מגיעים למקומות אחרים בגוף הם עלולים, כמו הרבה חיידקי מעיים אחרים, לגרום למחלות, ולעתים קטלניות: דלקות בדרכי השתן, אלח דם, דלקות ריאות ודלקות קרום המוח. שלוש המחלות האחרונות נגרמות בעיקר בבתי-חולים בחולים המגיעים לשם מסיבות אחרות (מחלות נוזוקומיאליות: nosocomial ביוונית הוא שילוב של nosus - מחלה ו-komeion - מטפלים), ראו גם מדור זה בגליון 104).

מיץ אוכמניות וחמוציות לטיפול בדלקות של דרכי השתן דלקות בדרכי השתן עקב נוכחות חיידקי E. coli נפוצות מאוד, בעיקר בנשים, בשל הקרבה של פי הטבעת לשופכה (אך גם בגברים התופעה קיימת). דלקות אלה מתבטאות בכאבים, בצריבה ובשלב מתקדם, גם בהופעת דם בשתן.
אחת מ"תרופות הסבתא" המוכרות לטיפול בדלקות אלה היא שתיית מיץ אוכמניות (blueberries) או חמוציות (cranberries), ובמשך שנים רבות לא התייחסו הרופאים לתרופה זו ברצינות הראויה. במחקר מדעי, שבו נבדקה השפעת מיץ האוכמניות על חיידקי E. coli ועל הדלקות שהם גורמים, ושבו היו מעורבת גם קבוצת המחקר של פרופ' יצחק אופק מאוניברסיטת תל-אביב, התברר שאכן, סבתא צדקה, והחוקרים אף הצליחו להסביר מדוע. החיידקים, המגיעים מפי הטבעת, חודרים לדרכי השתן ונצמדים לדופנותיהם באמצעות צמדנים - הנקשרים לשני סוגים של קולטנים שעל פני תאי האפיתל. קולטנים ייחודיים אלה הם רב-סוכרים, שאחד מהם (המכונה MS) מכיל שיירי פרוקטוז, והאחר (המכונה MR) מכיל שיירי מנוז. מיצים של פירות רבים מכילים פרוקטוז, ומסתבר שסוכר זה, או נגזרות שלו, כאשר ריכוזו בדם גבוה, מגיע גם לדרכי השתן, ואם יש שם חיידקי E. coli, הוא נצמד נקשר לצמדנים שעל גבי החיידקים (אלו הנקשרים לקולטני ה-MS) וחוסם אותם. אך למרות החסימה, עדיין קיימים הצמדנים הנקשרים לקולטני ה-MR, ולכן החיידקים יכולים עדיין להיצמד לתאי המטרה באמצעות הצמדנים ל-MR ולגרום לדלקת. ואז הסתבר שרק במיץ של אוכמניות (blueberries) או חמוציות (cranberries) - שניהם פירות של צמחים מהסוג Vaccinium - יש, בנוסף לפרוקטוז, גם יאוליגוסכרידים המכילים את הסוכר מנוז, והמנוז - כשריכוזו בדם גבוה מגיע אף הוא לשתן, וחוסם גם את הצמדנים לקולטני ה-MR.
כשהצמדנים החיידקיים לשני הקולטנים "סתומים" על-ידי סוכרים ואינם פעילים, החיידקים אינם נצמדים לתאי האפיתל ונשטפים עם השתן החוצה - ואין דלקת...

תעודת זהות ביולוגית

הסוג Escherichia מכיל, מלבד המין המוכר E. coli, עוד שישה מינים אחרים. ישנם חוקרים הטוענים, שארבעת המינים של הסוג Shigella, שביחד עם קבוצת הזנים ה"חודרניים" של E. coli גורמים למחלת הדיזנטריה החיידקית (bacillary dysenteriae), הם בעצם זנים חסרי יכולת תנועה של E. coli. גם החוקרים החולקים על כך מסכימים ששני הסוגים, Escherichia ו-Shigella, קרובים מאוד מבחינה גנטית.

הסוג Escherichia משתייך למשפחת חיידקי המעיים, Enterobacteriaceae, בתת החטיבה γ-proteobacteria.

חיידקי E. coli הם גראם-שליליים, אל-אווירניים פקולטטיביים (מבצעים נשימה אווירנית בנוכחות חמצן ונשימה אל-אווירנית ו/או תסיסה בתנאים חסרי חמצן). זמן הדור של E. coli בתנאים אווירניים במצע עשיר ובטמפרטורה האופטימלית (39-42°C) הוא 20 דקות.

מלבד הזנים האנדוסימביונטיים (המכונים גם זני מעיים - intestinal), קיימים זנים ש"רכשו" אלמנטים גנטיים, לרוב פלסמידים אך לעתים גם בקטריופגים, הנושאים גנים האחראים ליכולת של חיידקים אלה לחולל מחלות (ואלה מכונים "חוץ מעִיִים" - extraintestinal).

קיימות חמש קבוצות של זני E. coli גורמי מחלות (EC בראשי התיבות שבהמשך). כולם מועברים באמצעות מזון או מים מזוהמים.

1. זנים יוצרי רעלנים (Enterotoxigenic - ETEC) - לזנים אלה פלסמיד ובו גנים המקודדים שני רעלנים, אחד מהם דומה לרעלן המיוצר על ידי החיידקים הגורמים לכולרה (Vibrio cholerae). לאחר זמן דגירה של עד יומיים, החיידקים (והרעלנים) גורמים לדלקת במעיים הדקים, המכונה גם בשמות העממיים "קללת מונטסומה" (במרכז אמריקה - ראו מסגרת) ו"שלשול המטיילים" (Traveler's diarrhea). הדלקת מתבטאת בחום נמוך, כאבי בטן, התכווצויות, בחילות והקאות, ושלשול מימי הדומה לזה של כולרה. ברוב המקרים המחלה חולפת מאליה לאחר 24-72 שעות.

קללת מונטסומה

מונטסומה השני (Montezuma II) היה המלך העצמאי האחרון של האצטקים, בזמן הכיבוש הספרדי בשנת 1520. מקום מושבו היה בעיירה המקסיקנית טנוצ'טיטלאן (Tenochtitlan). מונטסומה מת בהיותו אסיר של הספרדים בביתו-שלו, ומרובות וסותרות הגרסאות על מותו. האגדה מספרת שכאשר עינו אותו הספרדים במהלך שביו, הוא קילל אותם. עד היום מוזהרים התיירים הלבנים במקומות מסוימים במקסיקו שלא לשתות ולאכול את המים והמזון המקומיים (שאיכותם המיקרוביאלית אינה מזהירה). אלה שבכל זאת מתעקשים לאכול ולשתות במקומות מפוקפקים, אכן מרגישים את חמת זעמו של מונטסומה - שבבדיקה מיקרוביאלית מתגלה לרוב (מעל 60%) כזיהום של ETEC. המקומיים אינם נפגעים משתייה ואכילה, כנראה משום שכבר חלו, והם מחוסנים בפני מחלה חוזרת.

2. זנים "חודרניים" (Enteroinvasive - EIEC/EVEC) - זנים אלה (המכונים גם דמויי Shigella) חודרים לתאי האפיתל של המעי הגס ופוגעים בכלי הדם המגיעים אליהם. פגיעה זו גורמת למחלת הדיזנטריה: עלייה בטמפרטורת הגוף, התכווצויות בבטן, שלשול מימי ואחריו שלשול דמי (המאפיין את מחלת הדיזנטריה). גם זנים אלה נושאים את גורמי האלימות שלהם - הגנים המקודדים יצירת חלבונים המאפשרים את ההיצמדות והחדירה לתאי האפיתל - בפלסמידים. טיפול תומך (החזרת נוזלים ומלחים) מאפשר לרוב לחולה להחלים.

3. זנים "מחוללי מחלה" (Enteropathogenic - EPEC) - זנים אלה מכילים בפלסמיד את הגנים המאפשרים להם להיצמד לתאי האפיתל של המעי הדק ולהרוס אותם. הם גורמים, בעיקר בילדים, לעלייה בטמפרטורת הגוף, בחילות והקאות, ולשלשול המכונה Infantile diarrhea. סימני המחלה דומים לאלה שגורמים חלק מחיידקי ה-Salmonella. בלא טיפול תומך, החולה עלול למות מהתייבשות.

4. הזנים המככבים לעתים בעמודי החדשות הם הזנים גורמי הדימום (Enterohemorrhagic - EHEC). זנים אלה מפרישים רעלנים המכונים verotoxins, הפועלים על תאי המעי הגס וגורמים לכאבי בטן חזקים ולשלשול מימי ההופך לדמי (כמו בדיזנטריה), אך ההמשך יכול להיות קטלני גם עם טיפול תומך. הסיבוך העיקרי הוא התסמונת המכונה hemolytic uremic syndrome (HUS) - המשלבת אנמיה וכשל בתפקודי הכליה, בעיקר בילדים ובקשישים. כאן הגנים האחראים לפתוגניות נמצאים בפרופאג (צורה בלתי פעילה של נגיף חיידקי).

זן E. coli O157, הזן ה"מפורסם ביותר מזני ה-EHEC, התגלה לראשונה בשנות השמונים של המאה הקודמת. הוא מועבר על-ידי חלב לא מפוסטר, סיידר תפוחים (שנהגו לא לפסטרו ומאז מפסטרים) בהמבורגרים לא עשויים היטב ובירקות שונים (שאותם לא נוהגים לבשל).

בשנת 1996 חלו בעיר Sakai ביפן למעלה כ-9000 איש, רובם ילדים (למעלה מ-600 אושפזו ו-3 מהם מתו) בעקבות זיהום שמקורו בנבטים של צנון שהופצו למאות בתי-ספר. בחקירה האפידמיולוגית התברר שכבר הזרעים היו מזוהמים.

בשנת 2006 חלו 199 אנשים בארצות הברית (ב-26 מדינות שונות). 102 אושפזו ו-31 מהם פיתחו HUS. 3 מהם מתו. המקור להתפרצות היתה עלי תרד מזוהמים שמקורם באותו יצרן.

5. זנים "תוקפניים" (Enteroagressive - EAEC) - זנים אלה התגלו לאחרונה והם גורמים לשלשולים כרוניים, בעיקר בחולי AIDS.

לסיכום
חיידקי E. coli הם אנדוסימביונטים של מערכת העיכול שלנו ושל בעלי-חיים אחרים, כלי מחקר חשוב בביולוגיה ואף בתי-חרושת זעירים לייצור חומרים ביולוגיים חשובים לרפואה.

נוכחות חיידקים אלה במקורות מים ומזון מעידה על זיהום צואתי של אותם מקורות.

חיידקי E. coli אנדוסימביונטים העוברים מחלל מערכת העיכול לאזורים אחרים בגוף, עלולים לגרום למחלות. זנים מסוימים, שאינם אנדוסימביונטים, מזהמים מזון ומים וגורמים לנו (וכן לבעלי-חיים אחרים) מחלות.

לקריאה נוספת:
יצחק אופק, חסימת היצמדות חיידקים כגישה למניעת זיהומים, "סינתזיס" 7, 43, 1994.