ארליכיוזיס מונוציטי - מחלה זואונוטית חדשה בישראל

מאת: אירנה ציקונוב וישראל פוטסמן,
מח' לרפואה פנימית א' והיחידה למחלות זיהומיות, בי"ח בני ציון והפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה
פורסם ב"הרפואה" - עתון ההסתדרות הרפואית בישראל, כרך 136, חוברת ט', מאי 1999, עמ' 668-667.
תקציר
ארליכיוזיס היא מחלה זואונוטית חדשה המועברת לאדם ע"י קרציה ואשר טרם תוארה בישראל. שתי צורות עיקריות למחלה באדם - ארליכיוזיס מונוציטי וארליכיוזיס גראנולוציטי. התסמינים הקליניים של המחלה כוללים חום, כאבי-ראש, כאבי-שרירים, בחילות ותיפרחת. האיבחון מצריך רמת מודעות גבוהה ותבחין סרולוגי סגולי.

מובא להלן דיווח על חולה שאושפז עקב מחלת חום ותיפרחת מפושטת ובהמשך כאבי-מיפרקים ואשכים. הוחל בטיפול אמפירי בציפרופלוקסצין והחולה החלים, במקביל לקבלת תוצאה סרולוגית לארליכיה מונוציטית. ארליכיוזיס חייב להיכלל באבחנה המבדלת של מחלת חום המלווה תסמינים רב-מערכתיים.

הקדמה
ארליכיוזיס (Ehrlichiosis) היא מחלה זואונוטית קשה המועברת לאדם ע"י קרציות [1, 2]. המקרה הראשון של ארליכיוזיס באדם תואר בשנת 1987 [3]. מוכרות שתי צורות של המחלה: ארליכיוזיס מונוציטי (HME) הנגרם ע"י E. chaffeensis [4] ומועבר ע"י קרציית הכלב, וארליכיוזיס גראנולוציטי (HGE) הנגרם ע"י מחולל דמוי E. equi ומועבר ע"י קרציית האייל [4]. התסמינים הקליניים של המחלה דומים בשני המחוללים וכוללים חום, כאבי-ראש, כאבי מיפרקים ותיפרחת [2]. תבחיני המעבדה הבלתי סגוליים כוללים ליקופניה, תרומבוציטופניה והפרעה בתיפקוד הכבד [2, 5]. איבחון ארליכיוזיס נקבע בד"כ ע"י תבחין סרולוגי [5] אך ניתן להעזר גם בבדיקת מישטחי דם היקפי ותבחין PCR המבוצע על ה-buffy coat [5]. תירבות הפתוגן הוא קשה וברוב המקרים בלתי מעשי.

המרכז לאיבחון מחלות ריקטסיות וארליכיה בנס ציונה החל לערוך תבחינים סרולוגיים למחלה לפני כשנתיים ואיבחן עד כה כעשרה חולים. למיטב ידיעתנו טרם תואר בישראל פרשת חולה בארליכיוזיס. פרשת חולה שתוצג להלן מדגימה מאפיינים יוצאי דופן של המחלה.

מפרשת החולה
גבר בן 52, בריא בד"כ, אושפז עקב מחלת חום חדה ותיפרחת מכאיבה. התיפרחת שהחלה ארבעה ימים לפני בואו ויממה אחת טרם הופעת החום, כיסתה את זרועותיו, רגליו ולאחר מכן את הגו. החולה טופל ע"י רופא המשפחה באמפיצילין וקלוקסאצילין. התיפרחת המפושטת, קשריתית באופייה, היוותה מימצא יחיד בבדיקה גופנית בשלב זה. החולה העובד כמנהל חנות רהיטים, שלל מגע עם חתולים או כלבים, שלל טיול בחו"ל לאחרונה, אך מאידך נהג לטייל מדי יום בגן ציבורי ליד ביתו.

בדיקות המעבדה הראשוניות הדגימו ליקוציטוזיס כדי 20,000/ממ"ק עם 12% צורות מוט, מספר הטסיות וריכוז ההמוגלובין היו תקינים. שקיעת הדם היתה 80 מ"מ בשעה ראשונה ו-CRP היה 152 (תקין >4). תוצאות בדיקת מישקע השתן, אנזימי כבד וצילום בית-חזה פורשו כתקינות. לאחר התקנת תרביות דם ושתן ובחשד לזיהום העור הוחל במתן אמפירי של קלוקסאצילין לתוך הווריד. ביום השני לאישפוזו החל מתלונן על כאב ונפיחות בשתי הברכיים שהגבילו אותו בהליכה. מאוחר יותר נתקף כאב בקרסול הימני ובאשכים. בדיקת על-שמע אישרה מימצא דלקתי ביותרת האשך. בחשד לדלקת מיפרקים בוצע דיקור ברך שהעלה 10,000 תאים. 60% מתוכם מונונוקלאיים ותרבית עקרה. חום גופו הגיע לכדי 38.5 מ"צ ביום השלישי לאישפוז והרגשתו לא הוטבה. לפיכך, הוחלף הטיפול לציפרופלוקסאצין פומי כדי 500 מ"ג פעמיים ביום. אכו של הלב (TTE) וכן טומוגרפיה מחשבית של הבטן ובית-החזה פורשו כתקינים. בוצעה ביופסיית עור מאחד הנגעים והדגימה דלקת נמקית בכלי-הדם הקטנים, יחד עם דלקת עור מונונוקלאית ופאניקוליטיס.

במסגרת הבירור הרב-מערכתי הותקנו תבחינים סרולוגיים לברוצלה, ריקטסיות, עגבת, כלאמידיה, מיקופלסמה, HIV, דלקת כבד נגיפית B ו-C, EBV, CMV, טיפואיד, שפורשו כשליליים. בירור חיסוני שכלל אלקטרופורזה של חלבוני הדם, רמות משלים, גורם שיגרונתי ו-ANCA פורש כתקין. יממה לאחר תחילת טיפול בציפרופלוקסאצין החל חומו לרדת לערכים תקינים. במקביל לשיפור במצבו, נתקבלה תוצאה סרולוגית ל-HME, בכייל 1/256. התבחין הסרולוגי בוצע בשיטה אימונופלואורסצנטית במכון למחקר ביולוגי בנס ציונה. התוצאה אושרה ע"י המרכז לבקרת מחלות באטלנטה, ארה"ב. כמחצית שנה לאחר מחלתו החדה נבדק שוב כיל-הנוגדנים לארליכיה ונמצא 1/128.

דיון
עד 1987 היו זיהומים ע"י הזן ארליכיה מוכרים רק לווטרינרים. ארליכיוזיס בכלבים תואר לראשונה ב-1935 באלג'יריה [6]. ב-1945 הופרד לראשונה הזן ארליכיה מיצורים תוך-תאיים דומים לו, כגון ריקטסיה וכלאמידיה. המקרים הראשונים של ארליכיוזיס באדם תועדו ביפן ומאלזיה. המחלה נקראה שם ehrlichiosis sennetsu וגרמה לתיסמונת דמויית מונונוקלאוזיס [7]. החולה הראשון בארה"ב אובחן ב-1986 [3] ובעטיו התעוררה התעניינות מחודשת במחלה. עד היום דווח בארה"ב על כ-1000 חולים.

ארליכיוזיס מועבר ע"י עקיצת קרציה המתרחשת בעיקר בחודשי הקיץ, שבהם הקרציות פעילות ביותר [2]. ב-83% מהחולים עם HME ניתן להפיק באנמנזה חשיפה אפשרית לקרציות עקב מגע עם בעלי חיים (סוסים, כלבים, צבאים) וב-68% מהחולים קיים תיעוד של עקיצת קרציה [2]. הקרציות השכיחות בארה"ב הידועות כמעבירות ארליכיות הן קרציית הכלב - Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis, וכן Amblyoma americanum.

לאחרונה דיווחו סטנדרט וחב' [8] על שכיחות גבוהה יותר של תבחינים סרולוגיים חיוביים ל-HME באוכלוסיה המבלה זמן רב בנופש ופעילות בטבע, אפילו כאשר אין אנאמנזה של עקיצה או מגע עם בעלי-חיים.

בין התסמינים הבולטים של ארליכיוזיס נמצאים מחלת חום חדה, צמרמורות, כאבי ראש (82%), כאבי שרירים (68%), בחילות והקאות [9]. בניגוד למחלת ריקטסיה, רק ב-1/3 מהחולים מתהווה תיפרחת [9]. באשר לתבחינים מעבדתיים, ב-60% מהחולים נקבעת ליקופניה, ב-70% תרומבוציטופניה וב-85%-75% הפרעה בתיפקודי כבד [2]. התמותה מגיעה לכדי 3%-2% [10].

האבחנה של HME נקבעת בעיקר על סמך תבחין סרולוגי. התבחין המקובל מבוצע בשיטת IFA. לפי ההמלצות הנוכחיות של ה-CDC, אבחנה סרולוגית מוצקה של HME מקבלת אישור כאשר צופים בעליית הכייל בתקופת הבראה פי 4 לעומת תקופה של מחלה חדה (לפחות 1:64 בזמן מחלה חדה) או מימצא חד-פעמי של כייל גבוה במחלה חדה (לפחות 1:128). כל זה אם מדובר בתמונה קלינית מתאימה [2]. למרות הנחיות ה-CDC, הכייל הגבוה והיציב מפריע משהו בקביעה מוחלטת של האבחנה, מה גם שההסתמנות הקלינית היתה בלתי טיפוסית. יחד-עם-זאת מדובר בחולה במחלת חום חדה שהגיב לציפרופלוקסאצין ולא הגיב לתרופה ביתא-לקטאמית. בהקשר זה נציין גם 5 חולי HME שמתארים Everett וחב' [5] בהם הכייל הסרולוגי היה יציב ונמוך והאבחנה נקבעה רק עפ"י PCR. קיימת הצטלבות סרולוגית בין זני Ehrlichia ומחוללים אחרים (Rickettsia, Brucella, Borrelia) [2, 11]. אך במקרה שלנו התבחינים הסרולוגיים לריקטסיה וברוצלה פורשו כשליליים ומחלת Lyme אינה אנדמית בישראל. לפיכך, הכייל הגבוה נראה כנוגדנים אמיתיים.

לאחרונה התבשרנו בפיתוח תבחין בשיטת PCR לאיבחון מהיר של HME ולא מן הנמנע כי בעתיד הקרוב PCR תהווה שיטת הבחירה לאיבחון של HME [2]. בדיעבד, ניתן לזהות את הפתוגן גם במישטחי דם היקפי. ארליכיה יוצרת גופים ציטופלסמיים במונוציטים (HME) או גראנולוציטים (HGE). קצה החוט שהוביל לאיבחון המדויק של המחלה היה תוצאת ביופסיית העור שהדגימה דלקת בכלי-הדם הקטנים. ידוע שמחלות ריקטסיות מתאפיינות ע"י פגיעות שונות בעור [12], ודלקת בכלי-דם קטנים שבעור היא אחת מהן [13, 14]. מאחר שתבחינים סרולוגיים לריקטסיה פורשו כשליליים מתחייבים תבחינים סרולוגיים לארליכיה אשר נמצאו חיוביים בכייל גבוה. לפי דיווחים בספרות שכיחות תיפרחת ב-HME פחותה מאשר בריקטסיות [9], אך מתרחשת בערך ב-30% מהחולים. התפרחת היא מסוג diffuse erythema או macular rash או petechial eruption.

התיעוד של HME עם תיפרחת וביופסיית עור בספרות לוקה בחסר [15]. אנו מניחים שדלקת כלי-דם הקטנים בעור היא הבסיס הפתולוגי לתיפרחות ב-HME, השערה הטעונה בירור בעתיד. דלקת מיפרקים ב-HME אינה מפתיעה. דלקת ביותרת האשך לא דווחה בספרות עד כה, מצאנו חולה אחד עם כאב באשכים ולא דווח על בירורים נוספים בהקשר לכך [5].

אנו מאמינים שלמרות ההסתמנות הקלינית המיוחדת במינה עבר החולה שלנו זיהום ב-human monocytic ehrlichiosis. תבחין סרולוגי חיובי בכייל גבוה נחשב איבחוני גם בבדיקה חד-פעמית [2]. בהעדר תבחינים סרולוגיים חיוביים אחרים שיכולים לתת תגובה צולבת עם E. chaffeensis ותגובה טובה לציפרופלוקסאצין הידוע כפעיל כנגד ארליכיה [16], לאחר כישלון טיפול באנטיביוטיקה אחרים, תומכים באבחנות. אנאמנזה של טיולים יום-יומיים בגן ציבורי ליד ביתו (אפילו ללא עדות ברורה לעקיצת קרציה), יכולים להוות תמיכה אפידמיולוגית מספקת כפי שדווח בארה"ב לגבי אנשים שנדבקו במיגרשי גולף [8].

מאז גילוי חולה ראשון זה ולאור הגברת המודעות, נתגלו במוסדנו עוד ארבעה חולי ארליכיוזיס, שלושה מסוג HME ואחד HGE. העלייה בדיווחים על מקרי HME מרחבי העולם מרחיבה את היריעה של התסמינים הקליניים של המחלה המוכרים לנו. החולה הנוכחי מוסיף נדבך נוסף.

ביבליוגרפיה
  1. Harkess J, Ehrlichiosis. Infect Dis Clin N. Am, 1991; 5: 37-51.
  2. Dulmer J & Bakken J, Ehrlichial disease in human: emerging tick-borne infection. Clin Infect Dis, 1995; 20: 1102-1110.
  3. Maeda K, Markowitz N, Hawley R & al, Human infection with Ehrlichia canis, a leucocytic Rickettsia. N Engl J Med, 1987; 316: 853-856.
  4. Dawson J, Human Ehrlichiosis in the United States. In: Remington J, Swartz M (eds). Current Clinical Topics in Infectious Diseases, Vol 16. New York, Blackwell, 1996; 165-171.
  5. Everett E, Evans K, Henry R & McDonald G, Human Ehrlichiosis in adults after tick exposure. Diagnosis using polymerase chain reaction. Ann Int Med, 1994; 120: 730-735.
  6. Walker D & Dumler J, Ehrlichia Chaffeensis (Human Ehrlichiosis) and other Ehrlichiae. In: Mandell G, Bennett J, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. Vol. 2. New York, Churchill Livingstone, 1995, 1747-1752.
  7. Tachibana N, Sennetsu fever: the disease, diagnosis, and treatment. In: Leive L (ed). Microbiology 1986. Washington, ASM, 1986, 205-208.
  8. Standaert S, Dawson J, Schaffner W & al, Ehrlichiosis in a golf-oriented retirement community. N Engl J Med, 1995; 333: 420-425.
  9. Dawson J, Warner C, Standaert S & Olson J, The interface between research and the diagnosis of an emerging tick-borne disease. Human Ehrlichiosis due to Ehrlichia chaffeensis. Arch Int Med, 1996; 156: 137-142.
  10. Walker D, Raoult D, Brouqui P & Marrie T, Ricketsial Diseases. In: al AF (ed). Principles of Internal Medicine. Vol 1, McGraw-Hill, New York, 1998, 1045.
  11. Wong S, Brady G & Dumler J, Serological responses to Ehrlichia equi, Ehrlichia Chaffeensis and Borellia burdgoferi in patients from New-York State. J Clin Microbiol, 1997; 35: 2198-2205.
  12. Mayers S & Saxton D, Dermatologic manifestations of arthropodborne diseases. Inf Dis Clin N Am, 1994; 8: 672-689.
  13. Kao G, Evancho C & Ioffe O, Cutaneous histopathology of Rocky Mountain spotted fever. J Cutan Pathol, 1997; 24: 604-610.
  14. Dujella J, Histopathology and immunopathology of skin biopsy specimen in Mediterranean spotted fever. Acta Virol, 1991; 35: 566-572.
  15. Walker D & Dumler J, Human monocytic and granulocytic Ehrlichiosis. Discovery and diagnosis of emerging tick-borne infections and the critical role of the pathologist. Arch Pathol Lab Med, 1997; 121: 785-791.
  16. Brouqui P & Raoult D, In vitro susceptibility of Ehrlichia sennetsu to antibiotics. Antimicrob Agents Chemother, 1990; 34: 1593-1596.
באדיבות מערכת "הרפואה".