אוצרות בעפר

רוצה למצוא תרופת פלא חדשה, חומר כימי שימושי לתעשייה, או אפילו סבון כביסה טוב יותר? נסה לחפש בעפר.

הביולוג רלף קולינס ממרילנד אוהב לטייל במכוניתו במרחבי הטבע. הוא אינו מחפש שם נופים ואתרים, אלא עפר מקומי. פשוטו כמשמעו. קולינס עוצר בכל פעם שהוא רואה חלקת עפר מעניינת, למשל על יד נחל, או מתחת לאתר בנייה. כשהוא מוצא חלקת קרקע כזו שולף המדען את מכשיריו המשוכללים (כף ושקית פלסטיק) אוסף מעט אדמה לתוך השקית וממשיך בדרכו.

בעלי הקרקע אינם מרגישים בחיסרון, ועבור קולינס, הדוגמאות הללו יקרות מפז. בתוך רגבי האדמה מקווה החוקר ממכון הסרטן הלאומי למצוא תרופה לאיידס או לסרטן. קולינס הוא מחפש אוצרות ביולוגיים (bioprospector) - אדם שמחפש בטבע תרכובות שמרפאות מחלות או מבצעות מטלות יומיומיות כמו הסרת כתמים מבד או שמירה על טריות הלחם. מחפשי אוצרות רבים מחפשים חומרים חדשים בצמחים ובבעלי חיים, אך קולינס מחפש אותם בקרב משרתיו הזעירים והנפוצים ביותר של הטבע - מיקרו-אורגניזמים כגון פטריות וחיידקים.

התעניינותו של קולינס בחיים הרוחשים בתוך העפר אינה חריגה. יצרני תרופות גדולים וחברות קטנות יותר לביוטכנולוגיה בודקים אלפי חיידקים מדי שבוע בחיפוש אחר תכשירים רווחיים. מדענים באוניברסיטאות ובשירות הממשלה מסייעים למצוד באמצעות איסוף וזיהוי פטריות וחיידקים מסביבות מגוונות. אפילו ידידיהם וקרוביהם של החוקרים משתתפים במרדף ומביאים מזכרות מיקרוביות מאתרי החופשות שלהם.

החיפושים הללו באדמה כבר הניבו פירות רבים:

• עובד של חברת התרופות סנדוז הביא מחופשתו בנורווגיה פיסת עובש, שממנה הופקה לאחר מכן תרופה חדשנית בשם ציקלוספורין, הפועלת נגד תופעת דחיית השתלות.
• סטודנט מאוניברסיטת ויסקונסין מצא בשדה תירס חלבון חיידקי שמייצר קרח. מאות אתרי סקי משתמשים בו כיום לייצור שלג מלאכותי.
• מדען ליקט מהאדמה במקדש אינדונזי מולקולה שמקורה בחיידק, שמשמשת היום את יצרני המשקאות הקלים להפיכת עמילן לסוכר.
• במסלול גולף ביפן מצא מדען גוש אדמה שהכיל תרופה לזיהום טפילי שתוקף עדרי צאן ובקר.

וזו רק ההתחלה. השלל המיקרוביולוגי הוא מקור לטעם ולחומרי התזונה במאכלים וויטמינים. הוא מספק לנו דרכים זולות ויעילות יותר לייצר גבינה, להלבין נייר, לעבד מיץ, ולהעניק למכנסי ג'ינס את צבעם הדהוי. מולקולות שמקורן בחיידקים, שמתפרקות באופן ביולוגי בטבע, יכולות לעתים קרובות להוות תחליף לחומרים כימיים רעילים ומזהמים המשמשים תהליכים שונים בתעשייה.

ומה שטוב למין האנושי, טוב גם לכיס. לדוגמה, בחברה הדנית נובו נורדיסק, הגיעו המכירות של חומרים כימיים לתעשייה שהופקו מחיידקים ל-570 מיליון דולר בשנת 1994. אבל לא כל כך קל למצוא מיקרואורגניזמים המכניסים כסף רב, בעיקר בתחום התרופות. בדיקת אלפי דוגמאות עפר, בחיפוש אחר חיידק יעיל כנגד מחלות, דומה לחיפוש מחט בערימת שחת. בממוצע, יוצאת לשוק תרופה אחת על כל 20,000 תרכובות טבעיות שנבדקות. לכן חולפות לפעמים שנים עד שקבוצת מחקר מסוימת מוצאת ולו גם חומר חשוב אחד. אבל כדאי לחכות. חדשנותו של הטבע עולה בהרבה על כושר ההמצאה האנושי. "הפלא שבתרכובות הטבעיות", אומר ארט גיררד, מיקרוביולוג בחברת התרופות הגדולה פייזר, "הוא שהטבע נותן לנו דברים שאף כימאי לא חלם עליהם מעולם".

איברמקטין, תרופה הנמכרת על ידי ענק התרופות מרק, היא דוגמה טובה. היא מופקת מחיידק שחי באדמה, ומחסל זיהומי תולעים טפיליות בבני אדם ובבעלי חיים ביעילות רבה יותר מכל חומר מוכר אחר. ולתרופת הפלא הזאת יש שיטת פעולה ביוכימית מדהימה, שאיש לא יכול היה לחזותה מראש. היא משתקת את התולעים באמצעות חסימת האותות במערכת העצבים שלהן.

האנושות רק התחילה להיעזר במשאביו העצומים של הטבע. רק חלק זעיר מכל החיידקים בעולם זוהה עד כה. איתור כל היתר הוא מירוץ נגד הזמן, מתריע האקולוג תומס אייזנר מאוניברסיטת קורנל. המגוון הביולוגי של כדור הארץ נעלם בקצב מהיר, ואייזנר ומומחים אחרים חוששים שמינים מועילים ייכחדו עוד לפני שנדע על קיומם.

כדי להאיץ את תהליך האיסוף, ייסדו בשנה שעברה המכונים הלאומים לבריאות וקרן המדע הלאומית את "פרסי ההזדמנות למחפשי אוצרות ביולוגיים". המענקים הללו אמורים לעודד מדענים שכבר עורכים מחקרים בתחום המגוון הביולוגי, להוסיף לעבודתם את מרכיב החיפוש הביולוגי. גם המכון הלאומי לסרטן הרחיב את תוכניתו לבדיקת יעילותם האפשרית של חומרים טבעיים נגד סוגים שונים של סרטן ונגד נגיף האיידס.

במסגרת המאמצים הלאומיים הללו מחפשים החוקרים תרכובות רבות ערך גם בצמחים. אך רוב יצרני התרופות והחברות הביוטכנולוגיות מהמרים על החיידקים. קל ללקט אותם, ואפשר לגדל אותם בצלוחיות פטרי, בקבוקוני מעבדה ומיכלי תסיסה.

למעשה, ומבלי לדעת זאת, בני האדם מגדלים מיקרואורגניזמים כבר אלפי שנים. בעת העתיקה נרתמו סוסי העבודה הזעירים הללו לייצור בירה ויין. אך איש לא הכיר בתרומתם עד שנת 1837, כאשר מדענים צרפתים וגרמנים, בנפרד, גילו ששמרים גורמים לתסיסה. בתחילת המאה ה-20 החלו מדענים לראות בחיידקים מקור לחומרים אחרים, בנוסף לאלכוהול. אחד החומרים הראשונים, שהופק בייצור המוני מפטריות, היה חומצת לימון, שמעניקה טעם למשקאות קלים ומאכלים חמוצים. במקורה הופקה החומצה מהדרים, כמו לימון וליים. אך בשנת 1917 הבין כימאי מחברת פייזר בשם ג'יימס קירי, שיהיה זול יותר לייצרה מפטריות. ואפילו אז, העולם עדיין לא הבין שחיידקים עשויים לשמש כמקור לתרופות. הרמז הראשון לכך שניתן להפיק תרופות מהאורגניזמים המיקרוסקופיים הללו הופיע בשנת 1928: עובש חדר לצלוחית פטרי במעבדתו של אלכסנדר פלמינג בלונדון, ונראה היה לו שהוא מונע את צמיחתן של החיידקים בצלוחית. פלמינג הפיקח הבין מיד שיכולה להיות לכך רק משמעות אחת: העובש ייצר חומר שקטל את החיידקים. אבחנתו של פלמינג הובילה לייצורה של האנטיביוטיקה הראשונה, הפניצילין, בתחילת שנות ה-40.

גילוי הפניצילין פתח את עידן האנטיביוטיקה - מירוץ מטורף לגילוי חומרים מיקרוביים, שמסוגלים לחסל חיידקים מחוללי מחלות. כתוצאה מהמירוץ יוצרו מאות תרופות אנטיביוטיות מצילות חיים, ביניהן טטראציקלין, סטרפטומיצין וטראמיצין. ב-20 השנים האחרונות התרחב המצוד והוא כולל, בנוסף לזיהומים חיידקיים, גם בעיות רפואיות אחרות כמו מחלות לב ודחיית איברים מושתלים. הצלחת המאמצים של השנים האחרונות היתה תלויה לא רק במזל, אלא גם בהבנה טובה יותר של הגורמים המולקולריים למחלות.

מבאקור, התרופה להורדת רמת הכולסטרול, היא דוגמה טובה. בשנות ה-70 החלו מדענים בחברת מרק לחפש תרכובת טבעית שתוריד את רמת הכולסטרול בדם. החוקרים ניגשו למלאכתם בצורה הגיונית: ראשית, הם בדקו איך הגוף מייצר כולסטרול וזיהו שלב כימי מרכזי בתהליך, שתרופה עשויה להפריע לו. אחר כך הם תכננו דרך לזיהוי חומר, שחוסם את השלב הזה. לאחר שבדקו בדרך זו אלפי חומרים טבעיים נמצא ה"אוצר", בראשית שנות ה-80 בדוגמית עפר מספרד. בשנת 1987 יצאה התרופה מבאקור לשוק.

בדיקה מולקולרית אחרת גילתה תרכובת נחשקת בגוש אדמה שנלקח ממרגלות ההר טסוקובה שליד טוקיו. מדענים מחברת התרופות היפנית פוג'יסאווה חיפשו תרופה שתדכא את המערכת החיסונית. תרופות כאלה ניתנות למושתלי איברים, כדי למנוע את דחיית האיברים החדשים. המדענים בפוג'יסאווה פיתחו דרך לזיהוי תרכובת, שמדכאת אירועים מולקולריים מרכזיים, שמפעילים את התגובה החיסונית ההרסנית. באמצע שנות ה-80 נבדקה תרכובת מאדמת ההר ו"עברה את המבחן". בשנת 1994 אושרה התרופה פרוגרף על ידי רשות המזון והתרופות של ארה"ב, לשימוש בהשתלות כבד. ובינתיים התרחב השימוש התעשייתי בחיידקים, הרבה מעבר לאלכוהול וחומצת לימון. כמה חברות עושות היום רווחים נאים ממולקולות חלבון המכונות אנזימים, המיוצרות על ידי חיידקים. חלבונים אלה מזרזים תגובות כימיות, שמאפשרות לחיידקים לפרק את "מזונם", אך אותם חלבונים יכולים גם לסייע בתהליכים כימיים שימושיים לאדם. בחומרי ניקוי, למשל, מפרקים אנזימים בקטריאליים כתמי שומן, עמילן וחלבון. אנזימים אחרים עושים צעד נוסף קדימה. קיירזים, אנזים המצוי באבקות הכביסה טייד וצ'יר, מקנה לבדי כותנה מראה חדש. הוא מסיר את המעטה האפרפר שנוצר על הבד עקב כביסות מרובות.

עוד השנה תשיק חברת נובו נורדיסק אנזים חדש המופק מפטריית אדמה, שימנע את הצורך להפריד בין כביסה לבנה לצבעונית. האנזים מפרק את כל חומרי הצבע המצויים בתוך התמיסה, וכך, צבע שנשטף מבגד אחד לא יוכל להגיע לבגד אחר ולצבוע אותו. רווקי העולם כולו ישתחררו מקללת התחתונים הוורודים.

בתעשיית המזון יכולים אנזימים מיקרוביולוגיים לשפר את התפוקה והאיכות של מיצים טרופיים, באמצעות פירוק מולקולות בלתי רצויות בפירות. ואנזים שמפרק עמילן מסייע לשמור על הלחות והטריות של הלחם למשך זמן רב יותר.

אנזימים מיקרוביולוגיים רבים פועלים טוב יותר ממקביליהם הסינתטיים, וגם מועילים לסביבה. לדוגמה, תרכובות הלבנה רעילות כמו כלור דרושות בדרך כלל לייצור נייר באיכות גבוהה. אך אנזים חדש של חברת נובו נורדיסק, ששמו פאלפזים, הופך את הנייר לרגיש יותר להלבנה, וכך דרוש פחות כלור להלבנתו. אנזימים יכולים גם להקטין את כמות תרכובות הגופרית המזהמות הדרושות לעיבוד עורות, ואף להחליף את ההקסן, ממס רעיל ונפיץ, בתהליך של הפקת שמן מירקות.

כל אחד מן המוצרים המיקרוביולוגיים הרבים מציין את סיומה של דרך ארוכה, שמתחילה באיסוף ומסתיימת בשיווק. השגת אישור ממשלתי לתרופה חדשה, לדוגמה, הוא תהליך שאורך כ-14 שנה לאחר שהחוקרים מוצאים את ה"אוצר" - חומר כימי שנראה מבטיח בבדיקה מעבדתית. אין זה מפתיע, אם כן, שחברות לתרופות פיתחו תהליך מורכב להעברת תרופות פוטנציאליות דרך השלבים הנחוצים, עד לקבלת האישור. בהנהלת חברת פייזר שבגרוטון, קונטיקט, מתחיל התהליך הזה במעבדתו של ליאנג הואנג, האוצר של אוסף התרביות המיקרוביולוגיות של החברה, המונה 50,000 פריטים. צוות המחקר של הואנג משמר את הפטריות והחיידקים היקרים, וגם מלקט אותם, מגדל אותם, ו"משכנע" אותם להניב את ה"קוקטיילים" הכימיים המיוחדים שלהם.

כשהואנג מסיים את עבודתו, עוברים החומרים שייצרו החיידקים לידי רובין ספנסר, סגן מנהל מחלקת החומרים התרופתיים הנסיוניים, והרובוטים שלו. אחד הרובוטים משתמש בצינוריות בעובי של קיסם כדי לשאוב נוזלים מסדרת תאי פלסטיק בגודל של מחק. זרוע המתכת של הרובוט מחליקה משם אל סידרה נוספת של תאי פלסטיק, והצינוריות משחררות כל נוזל לתא הנכון, לקראת בדיקתו. הרובוט נשלט על ידי מחשב נישא הניצב על שרפרף סמוך, ועובד מסביב לשעון בחלוקת דוגמיות מדודות - מלאכה שהיתה מוציאה מדעתו כל בן אנוש מצוי. רובוט שני בוחן מדי לילה את יעילותן נגד מחלות של עד 7,200 תרכובות. הרובוט מוסיף "חומר יעד" לכל אחד מתאי הפלסטיק שמולאו על ידי הרובוט הראשון, ויוצר בכך אלפי תגובות כימיות. בבוקר יכולים ספנסר ואנשי צוותו לראות - לעיתים קרובות על פי שינוי בצבע - אם התגלו חומרים מבטיחים כלשהם.

אוטומציה מסוג זה שינתה לחלוטין את דרכי העבודה במעבדה של ספנסר. "לפני תשע שנים, בדיקה של 1,000 חומרים בשנה נחשבה להישג מרשים", אומר הביוכימאי הנמרץ. "היום אנחנו בודקים 300,000 בחצי שנה". היכולת לבחון תרכובות רבות במהירות היא חיונית, כיוון שסיכוייה של כל תרכובת בפני עצמה להכיל פוטנציאל תרופתי קלושים ביותר. אך האצת הבדיקות אינה מזרזת בהכרח את קצב כניסתן של התרופות לשוק. הסיבה לכך היא שתרופות לעתיד צריכות לעבור מכשולים נוספים, כולל קשיי הייצור ההמוני וכמה סיבובים ארוכים של ניסויים קליניים, לפני שהן נמכרות לצרכן.

בשעה שחומרים מבטיחים עושים את דרכם לעבר בית המרקחת השכונתי, ממשיכים הואנג וציידי אוצרות אחרים לגייס פוטנציאל מיקרוביולוגי חדש. המדענים מרחיבים כיום את מעגלי החיפוש מעבר לעפר הגינות המצוי, ומחפשים מיקרואורגניזמים באתרים אקזוטיים כמו מערות עטלפים, מעיינות חמים, הרי געש תת-ימיים, מאובנים ואפילו מומיות. סביבות משונות, כך נראה, מייצרות חיידקים חריגים. לדוגמה, בתוך המעיינות החמים של ילוסטון חיים חיידקים המייצרים אנזימים, ששומרים על יציבות בתנאי חום ומביאים תועלת בתהליכי עיבוד מזון ותעשיות אחרות. ואכן, בכל מקום שבו חיים חיידקים מוזרים, מסתובבים מחפשי החיידקים. קהילה של חיידקי ענק התגלתה לפני שנים אחדות בתחנת הכוח הגרעינית של הממשלה בנהר סאבאנה שבדרום קרולינה, 300 מטר מתחת לפני הקרקע. החוקרים נוהרים לאנטארקטיקה, לחפש שם חיידקים אוהבי קור. והכימאי ג'ון קלרדי ועמיתיו באוניברסיטת קורנל מפרקים צמחים כדי לבודד פטריות שחיות בתוך עלים וגבעולים, שהתגלו רק לאחרונה. "שם המשחק הוא למצוא משהו שונה", אומר קלרדי. יש נישה לכל אחד. מדען אחד מאוניברסיטת איווה מחפש פטריות שחיות בתוך גללים של בעלי חיים. "זה שטח פורה", מעיר קלרדי.

אך אוצרות מיקרוביולוגיים רבים ממתינים לגילויים בגני השעשועים, במדשאות הגולף ובחצרות הבתים. מכל המקורות, האדמה היא העשירה ביותר בחיידקים. זו הסיבה שחוקרים מסוימים לוקחים איתם לכל מקום כף ושקיות ניילון. "אין מה לעשות", אומר הואנג, "אנחנו תמיד חוזרים לעפר".