החיידק מאחורי הכיב (אולקוס)

 עיבדה: מזל ביסמוט

פרוייקט תמיד - חיידקים ואדם - 1998.

לפי: Martin J. Blaser, The Bacteria behind Ulcers
Scientific American, February 1996, 104-107

 ערך: ד"ר דרור בר-ניר

בשנת 1979 הבחין הפתולוג J. Robin Warren שעבד בביה"ח המלכותי בפרת (Perth) שבאוסטרליה, במשהו מוזר. בבדיקת רקמות מביופסיות קיבה של חולים, הוא הבחין שבמספר רב מהדגימות היו כמויות גדולות של חיידקים כפופים וסלילניים. בדרך-כלל, חומצת הקיבה משמידה אורגניזמים כאלה לפני התנחלותם בקיבה. אבל אלה ש-Warren ראה היו מתחת לשכבה הרירית העבה של הקיבה, המצפה את רקמות הקיבה ומגינה עליהם מהחומצה. הוא גם הבחין שהחיידקים נמצאו רק ברקמות דלקתיות. הוא חשד שהחיידקים קשורים בצורה כלשהי לגירוי. הוא חיפש רמזים בספרות וגילה שפתולוגים גרמנים תעדו אורגניזמים כאלה במאה הקודמת, אך מפני שהם לא יכלו לגדל את החיידקים במעבדה, הוזנחה תגליתם ונשכחה. Warren נעזר בעוזרו הנלהב והצעיר Barry J. Marahall, ושניהם התקשו בגידול חיידקים אלה בתרבית. הם החלו במאמציהם בשנת 1981, ועד אפריל 1982 הם ניסו לגדל דוגמאות מ-30 חולים שונים אך ללא הצלחה. ואז הגיעה חופשת חג הפסחא, וצוות בית החולים השאיר במקרה את צלחות מצעי גידול למשך 5 ימים במקום יומיים כמקובל. ביום החמישי, הופיעו המושבות. הצוות נתן להם את השם Campylobacter pyloridis מפני שהם דמו לחיידקים הפתוגניים של הסוג Campylobacter הנמצאים במעיים.

Warren ו-Marahall פירסמו בתחילת 1983 את המאמר הראשון שלהם, ותוך מספר חודשים החלו מדענים מכל העולם לבודד את החיידק. הם מצאו שהחיידק לא משתייך לסוג Campylobacter ולכן נוצר סוג חדש - Helicobacter, ושם המין שונה ל-pylori. חוקרים אלה אישרו גם את ממצאי Warren, בעיקר שנוכחות H. pylori מתקשרת עם דלקת קיבה מתמשכת, שכונתה: דלקת קיבה שטחית כרונית.

מכאן עלתה שאלה חדשה: האם הרקמה הדלקתית "הזמינה" את H. pylori להתיישב שם, או שהחיידק הוא הגורם לזיהום? המחקר הוכיח שההשערה השנייה נכונה.

במהלך המחקרים, שני מתנדבים (אחד מהם היה Marahall) בלעו את החיידקים לשניהם היתה קיבה בריאה לפני הניסוי ופיתחו בהדרגה דלקת קיבה.


גם בעלי-חיים שהואכלו ב-H. pylori פיתחו דלקת קיבה. במחקרים אחרים, חומרים אנטיביוטיים דיכאו את הזיהום ועצרה את הגירוי. אם האורגניזמים היו מוכחדים , הדלקת נעלמה, אבל אם הזיהום חזר אז חזרה גם דלקת הקיבה. כיום אנו יודעים, שכל האנשים שנפגעו מ-H. pylori קיבלו דלקת קיבה כרונית, ובלי טיפול, גם הזיהום וגם הדלקת נמשכו עשרות שנים, ואפילו כל החיים. דלקת זו יכולה להתפתח לכיבים בקיבה ובתריסריון, ראשית המעיים הדקים היוצאים מהקיבה. H. pylori, כנראה, אחראי גם למספר צורות של סרטן בקיבה.

כבר לפני יותר מ-40 שנה גילו הרופאים שלמרבית האנשים עם אולקוס יש גם דלקת קיבה כרונית. בגלל מספר סיבות, כאשר הקשר בין זיהום ב-H. pylori ודלקת קיבה הוכח, מקצוע הרפואה לא ניחש שהחיידק יכול לגרום גם לכיבים. דורות של סטודנטים לרפואה למדו במקום שמתח גרם לקיבה לייצר עודף חומצה, שגרמה לאולקוס. תאוריה זו צמחה מעבודתו של המדען הגרמני K. Schwartz, שבשנת 1910 אחרי שציין שכיבים בתריסריון נמצאים רק אצל פרטים בעלי עודף חומצה בקיבה, טבע את הביטוי, אמר:"אין חומצה, אין כיב". למרות שעודף החומציות בחלל הקיבה חיוני להווצרות כיבים, זה לא מספיק כדי להסביר את קיומם. לחלק חולי האולקוס יש כמות רגילה של חומצה בקיבה, אך יש בריאים רבים עם כמות גדולה של חומצה בקיבה שאין להם אולקוס.

למרות זאת, התאוריית של המתח והחומצה הגורמים לאולקוס קיבלה חיזוק בשנות השבעים, כאשר פותחה תרופות יעילות להורדת כמות החומצה בחלל הקיבה.

בחולים רבים פסקו הכאבים לאחר הטיפול הראשון בתרופה histamine 2-receptor blockers התרופה ריפאה, בדרך-כלל, את האולקוס מיד. אבל כאשר הפסיקו החולים לקחת את התרופה, האולקוס חזר. לכן, חולים היו חייבים לקחת את התרופה במשך שנים.

בהתחשב בשכיחות של מחלת האולקוס - 10-5 אחוז מאוכלוסיית העולם חולים בה בשלב כלשהו של חייהם, לכן זה לא מפתיע שהתרופה נפוצה ורווחית בעולם. לכן חברות התרופות הגדולות לא חשו בצורך משלהם לחקור ולחפש גורם חילופי למחלה.

למעשה, ניתן לפתח אולקוס כתוצאה מטיפול בתרופות נגד דלקות, לא סטרואידית, המכילות אספירין, שבדרך-כלל משתמשים בה לטיפול בדלקת פרקים כרונית.

אבל עכשיו כל העובדות מראות ש-H. pylori הוא הגורם לכל מחלות האולקוס שאינן קשורות לתרופות. למעשה, כמעט כל החולים שיש להם אולקוס נגועים ב-H. pylori, וזאת בניגוד למדגם של אוכלוסיית ביקורת שוות-גיל בארה"ב שבה היו רק 30% נגועים בחיידק. כמעט לכל בעלי האולקוס בתריסריון יש H. pylori.

מחקרים מראים שזיהום של H. pylori ודלקת קיבה כרונית מגדילים פי 3 עד 12 את הסיכון לחלות באולקוס ב-20-10 שנה מתחילת הזיהום.

החשוב מכל, שרוב התרופות נגד חיידקים יכולים לרפא את הזיהום ב-H. pylori ודלקת הקיבה, וזה מוריד את הסיכויים לכיבים חוזרים. אבל מעט אנשים יכולים להתגבר על הזיהום ב-H. pylori בלי טיפול אנטיביוטי ספציפי.

כאשר מישהו נחשף ל-H. pylori, המערכת החיסונית שלו מגיבה על-ידי יצירת נוגדנים, מולקולות שיכולות לקשור ולשתק חלק מ"הפולשים". נוגדנים אלה לא יכולים לחסל את החיידקים, אבל בדיקת דם מגלה את נוכחות הנוגדנים, ולכן זה פשוט להבחין בזיהום. מעקב רצוף מראה ששליש עד מחצית מאוכלוסיית העולם נגועים ב-H. pylori. בארה"ב ובמערב אירופה, ילדים לעיתים נדירות נדבקים בחיידק, אבל יותר ממחצית מגילאי 60 ומעלה נגועים בו. לעומת זאת, 70-60 אחוז מהילדים עד גיל 10 בארצות מתפתחות נגועים בחיידק והאחוז נשאר גבוה גם אצל מבוגרים. זיהום ב-H. pylori נפוץ גם בקרב ילדים במוסדות.

למרות שעדיין לא ברור כיצד האורגניזם עובר מאדם לאדם, היגיינה נמוכה וצפיפות מזרזים את התהליך. כאשר תנאי המחייה השתפרו בחלקים גדולים בעולם במאה הקודמת, רמת הזיהום ב-H. pylori ירדה, והגיל הממוצע שבו נדבקים עלה. סרטן קיבה הפך גם הוא לפחות נפוץ בשמונים השנים האחרונות. בתחילת המאה העשרים, זו היתה הסיבה העיקרית למוות מסרטן בארה"ב ובמדינות מפותחות אחרות. היום זה בתחתית הרשימה. הסיבות לירידה עדיין לא מובנות לגמרי, אבל יש סיבה להאמין שלירידה בזיהום ב-H. pylori יש חלק בזה.

בשנות השבעים, Pelayo Correa, כעת במרכז הרפואי של אוניברסיטת מדינת לואיזיאנה שבארה"ב, הציע שסרטן קיבה הוא כתוצאה של סידרת שינויים בקיבה במשך זמן ארוך. במודל שלו, קיבה רגילה תכנע לדלקת קיבה מלאכותית כרונית לסיבה בלתי ידועה. כעת אנו יודעים ש-H. pylori הוא הגורם לכך. בשלב השני - שנמשך אולי עשרות שנים, הדלקת תגרום לנזק יותר רציני בצורת נגע המכונה "דלקת קיבה אטרופית". נגע זה יכול להשתנות, ולעבור תהליכי התמרה ושינוי של רקמות - תנאים אופייניים המקדימים לסרטן. המיסתורין הגדול מאז שנמצא H. pylori היה: האם החיידק אחראי למעבר השני - מדלקת קיבה כרונית לדלקת קיבה אטרופית וסרטן לפי המודל של Correa?

העדות האמיתית הראשונה המקשרת את H. pylori וסרטן הקיבה הגיעה בשנת 1991 משלושה מחקרים שונים. לשלושתם היה רעיון דומה והגיעו לאותם מסקנות, אבל אציין את האחד שבו השתתפתי, עבדתי עם A. Nomura מהמרכז הרפואי Kuakini בהונולולו.

אני צריך לתת קודם רקע. בשנת 1942 ,שנה אחרי הפצצת פרל-הרבור ,גוייסו הצעירים היפנים-אמריקנים בהוואי לשרות צבאי בהליך ניפרד. באמצע שנות השישים החלו חוקרים רפואיים בהוואי לבדוק קבוצה גדולה מאותם חיילים, אלה שנולדו בין 1900 ל-1919 - לאסוף מידע אפידמיולוגי על מחלות הלב, סרטן ומחלות אחרות. בשנות הששים המאוחרות הם בדקו כ-8000 מהם, נתנו להם שאלונים ולקחו מהם דגימות דם להקפיאה. אחר-כך עקבו וסימנו גברים שיכולים לפתח מחלות מסוימות. מסיבות שונות, בזמן שהתחלנו את מחקרנו היה לנו מספיק מידע רק על 5924 גברים מהקבוצה המקורית. ביניהם, 137 גברים שהם יותר מ-2% , קיבלו סרטן קיבה בין 1968 עד 1989. התמקדנו ב 109 מחולים אלה, ולכל אחד הותאם חבר בריא מהקבוצה כביקורת. אח"כ בדקנו את דגימות הדם שלהם שהוקפאו בשנות השישים וחיפשנו נוגדנים של H. pylori. החיזוק היחידי של מחקר זה היה שהדגימות נלקחו מאנשים אלה, בממוצע, 13 שנים לפני שהם אובחנו כחולי סרטן. עם התוצאות ביד, שאלנו את השאלה הקריטית: האם עדות של קיום קודם של H. pylori מתקשרת לסרטן הקיבה? התשובה היתה כן חיובי וחזק. גברים אלה שהיה להם זיהום קודם, היה להם סיכוי פי 6 לקבל סרטן במשך 21 השנים הבאות כאשר לא הראו סימנים של זיהום. אם נתחום את הבדיקה שלנו לסרטן הפוגע בחלק התחתון של הקיבה - אזור שבו H. pylori בדרך-כלל נאסף - הסיכון גדל פי 12.

שני המחקרים האחרים, שנוהלו על-ידי Julie Parsonnet מאוניברסיטת סטנפורד ועל-ידי David Forman מקרן אימפריאל לחקר הסרטן שבלונדון, הניבו ממצאים דומים עם סיכונים מעט יותר נמוכים. במשך חמש שנים האחרונות איששו חקירות אפידומילוגיות ופתלוגיות את הקשר בין זיהום H. pylori וסרטן קיבה. ביוני 1994 הצהירה הסוכנות העולמית לחקר הסרטן, זרוע של אירגון הבריאות העולמי, ש-H. pylori הוא קרצינוגן מדרגה 1 - הדרגה המסוכנת ביותר שניתנה לגורם סרטן.

סרטן נוסף, נדיר יותר, של הקיבה הנקרא לימפומה קיבתית, נגרם גם הוא על-ידי H. pylori.

עדויות מהזמן האחרון מציעות שטיפול אנטי-חיידקי לריפוי זיהומים של H. pylori, יכול לגרום לנסיגה בתת-קבוצה של גידולים אלה, שזו התפתחות מרגשת גם ברפואה הקלינית וגם בביולוגיית הסרטן.

רוב החיידקים לא יכולות לחיות בסביבה חומצית, אבל H. pylori אינו היחיד היוצא מן הכלל. מאז גילוי חיידק זה, בודדו המדענים 11 אורגניזמים אחרים מקיבות של פרימאטים שונים, כלבים, חתולים,מכרסמים ואפילו צ'יטות. חיידקים אלה, שכרגע נחשבים כחברי משפחת Helicobacter ונראה שיש להם אב קדמון משותף. כולם בצורת ספירלה, שוחים היטב - תכונות המאפשרות להם להתנגד לתנועות השריר שבאופן קבוע מרוקן את הקיבה. הם גדלים היטב ברמת חמצן של 5%, הרמה הנמצאת בשכבת הריר בקיבה (באוויר חופשי יש 21 אחוז חמצן). כתוספת, יצורים אלה מייצרים כמויות גדולות אנזים הנקרא urease, המפרק שתנן לאמוניה ופחמן דו חמצני. אימוץ יצור האמוניה יכולה להיות דרך אחת שבה Helicobacters מנטרלים חומצה בסביבה המקומית שלהם, ומבטיחים את קיומם.

חידה מעניינת קשורה לחומרי ההזנה של H. pylori. ישנם שני ניחושים ברורים: הריר שבו הוא חי והמזון שהאדם ,שבתוך קיבתו הוא נמצא ,מעכל.

אבל Denise Kirschner מאוניברסיטת A&M בטקסס ואנוכי בנינו מודל מתימטי המראה ש-H. pylori לא יכול להתקיים במשך שנים כשהוא מסתמך על מקורות מזון אלה בלבד. במודל שלנו, המתמטיקה של ההתמדה בקיבה דורשת מעט אינטראקציה מבוקרת בין התאים המארחים והחיידקים. דלקת מספקת אינטראקציה כזו, ולכן הצעתי ש-H. pylori יכול לזרז דלקת למטרת רכישת מזון. הפרדוקס בביולוגייה של H. pylori הוא שלמרות שהאורגניזמים לא פולשים לרקמת הקיבה, הם יכולים לגרום לגירוי שם. כמו שאנחנו מצאנו וגם אחרים, החיידקים משחררים כימיקלים שרקמת הקיבה סופגת. חומרים אלה מושכים תאי פגוציטים המשרים דלקת.

המארח אינו פסיבי לגמרי כאשר H. pylori מפציץ אותו עם חומרים מזיקים. בני אדם מגיבים בתגובה חיסונית, בעיקר על-ידי יצירת נוגדנים לחיידק. תגובה זו כנראה אינה מתפקדת כראוי, מפני שהזיהום והנוגדנים, כמעט בלי ברירה, חיים ביחד במשך שנים.

למעשה, ההתמודדות מול פתוגן, שאי אפשר להשמידו בקלות, יצרה לאדם שתי אפשרויות אבולוציוניות: יכולנו לצאת למלחמה ב-H. pylori עד שיחוסל, ובכך לפגוע בתפקוד הטבעי של הקיבה. יכולנו להיות סובלניים ולנסות להתעלם מהאורגניזמים. אני מאמין שהבחירה נעשתה מזמן לטובת הסובלנות. התגובה לפתוגניים עקשנים אחרים - כמו אלה הגורמים למלריה וצרעת - נעשתה בהתאם לאותו דגם, שבו המארח לא מפעיל את התגובה החיסונית שלו.

למזלנו, זה לא לטובת H. pylori לנצל את הפסיביות הזו, לגדול למספרים עצומים ולהרוג את המארח. ראשית, אם יעשה כך הוא יגביל את אפשרות הזיהום להתפשט. שנית, גם במצב יציב, H. pylori מגיע למספרים גדולים (מ-10⁷ עד ל-10¹⁰ תאים) בקיבה. שלישית, גידול מיותר יכול להתיש את המנגנונים המבקרים את מערכת החיסון, המוביל לדלקת חמורה, דלקת אטרופית ולבסוף, ירידה בחומציות הקיבה. כאשר יש חומציות נמוכה, חיידקי המעיים כמו Escherichia coli, יכולים לעלות במעלה הזרם ולהתיישב בקיבה. למרות ש-H. pylori יכול בקלות לחיות טוב יותר מ-E. coli בסביבה חומצית, הרי שבסביבה ניטרלית E. coli ידחוק את H. pylori. ולכן על מנת למנוע תחרות עם חיידקי המעיים , H. pylori חייבים לא לגרום יותר מדי דלקת, המורידה את כמות החומצה בקיבה.

האם H. pylori הוא סימביונט שרק לאחרונה התפתח למחולל מחלה? או האם הוא פתוגן לזמן רב הנמצא בדרך לא מושלמת לכוון סימביוזה? אנו עדיין לא יודעים, אבל אנו יכולים ללמוד מהביולוגיה של Mycobacterium tuberculosis, הגורם לשחפת. גם הוא מזהם כשליש מאוכלוסיית העולם. אבל כמו בזיהום ב-H. pylori, רק 10% מהנגועים מפתחים את המחלה בשלב כלשהו בחייהם, שאר 90% לא מגלים שום סימפטומים. ההסברים האפשריים מתחלקים למספר קבוצות ראשיות:

הבדלים בין זנים מיקרוביולוגיים או בין מארחים יכולים להסביר מדוע רק חלק מהאנשים הנגועים חולים במחלות מסוימות ואחרים לא. גורמים סביבתיים כמו למשל, האם מישהו אוכל טוב או מעשן, יכול להשפיע על התפתחות המחלה. גם הגיל שבו האדם מקבל זיהום יכול לשנות את הסיכונים. כל אחד מאלה משפיע על תוצאות הזיהום ב-H. pylori, אבל אני אתאר בקטע הבא את ההבדלים המיקרוביולוגיים.

בהתייחס לתפוצתו הגבוהה, אין זה מפתיע של-H. pylori יש שונות גנטית גבוהה. זנים שונים בעלי מאפיינים ביוכימיים ופיזיולוגיים דומים, אבל לא כולם שווים באלימותם. ההבדלים ביניהם נובעים משינויים בשני גנים. אחד מקודד לחלבון גדול ש-60% מכל הזנים מייצרים. הקבוצה שלנו באוניברסיטת Venderbuilt, המורכבת מ-Murali Tummuru, Timothy L. Cover ואנוכי, וקבוצה מהחברה Biocine מאיטליה, שבראשה Antonello Covacci ו-Rino Rappuoli, זיהינו ושיבטנו את הגן כמעט סימולטנית ב-1993 והסכמנו לקרוא לו cagA.

בין החולים הסובלים מדלקת קיבה כרונית שטחית בלבד, בין 50 ל-60 אחוז הודבקו ע"י זני H. pylori שהיה להם את הגן cagA .וזאת בניגוד לכך, שכמעט כל הפרטים עם כיבים בתריסריון נשאו זנים בעלי cagA. לאחרונה בדקנו מחדש את תוצאות המחקר מהוואי ומצאנו שזיהום על-ידי זן שהוא cagA מכפיל את הסיכון לסרטן בקיבה. במחקר שנעשה על-ידי Jean E. Crabtree מאוניברסיטת Leeds באנגליה ועל-ידיי קבוצת Vanderbilt התברר שהאנשים שהודבקו על-ידי זני cagA קיבלו דלקת חמורה ופגיעות ברקמות שאינם נגרמים בדרך-כלל על-ידי זנים חסרי הגן cagA.

הגן הנוסף של H. pylori המשפיע על מחלה מקודד לרעלן. Robert D. Leunk, העובד בחברת פרוקטר & גמבל, יצרנית ה-bismuth subsalicylate, דיווח בשנת 1988, כי מצע גידול שיש בו H. pylori יכול להשרות יצירת חלליות, או חורים קטנים, בתרביות רקמה.

בקבוצתי, Cover הראה בוודאות שהרעלן המופרש הוא האחראי לנזק זה, ושזה נוצר לא רק על-ידי זני H. pylori הגדלים במעבדה, אלא גם על ידי אלה המתארחים בגוף האדם.

בשנת 1991 ניקינו את הרעלן ואיששנו את הממצאים של Leunk שרק 60-50 אחוז מהזנים של H. pylori מייצרים אותו.

המאמר שלנו פורסם במאי 1992 וכלל רצף קצר של חומצות אמינו המקודדות לרעלן הבשל. בהתבסס על מידע זעום זה, ארבע קבוצות, שתיים בארה"ב כולל קבוצתנו, אחת באיטליה ואחת בגרמניה, החלו במרוץ לשיבוט הגן, שכולנו הסכמנו לקרוא לו vacA. המרוץ לפירסום החל. כל ארבעת המאמרים הופיעו בכתבי-עת שונים בתקופה של 3 חודשים. זו לא הייתה עבודה כפולה - אני רוצה לציין שכל צוות, פתר למעשה כיוון שונה של הבעייה.

אנו למדנו,לדוגמה, שלמעשה כל הזנים של H. pylori מכילים את vacA ,גם אם הם לא מייצרים את הרעלן כאשר גדלים בתרבית. גילינו גם שיש שונות מדהימה בין הזנים השונים בגן vacA עצמו. בנוסף, כשהוזרק מצע גידול של זנים מפרישי הרעלן, ישירות לקיבה של עכברים, נגרמה פציעה רצינית. זנים המייצרים את הרעלן הם כ-40-30 אחוז מיוצגים ביתר בחולי אולקוס בהשוואה עם אלה שיש להם רק דלקת קיבה.

הזנים הטוקסיגניים (המכילים את הרעלן), מכילים, בדרך-כלל, גם את הגן cagA הנמצא רחוק מ-vacA על הכרומוזום.

במשך 15 השנים האחרונות, חוקרים ורופאים למדו הרבה על H. pylori. ידע זה גרם למהפכה בהבנתנו את דלקת הקיבה (שבעבר נחשבה כמייצגת את הקיבה המזדקנת), כיבי מערכת העיכול וסרטן הקיבה. היידע איפשר טיפולים ושיטות אבחון חדשים. בנוסף, התפתח שדה מחקר חדש, המיקרוביולוגיה והאימונולוגיה של קיבת האדם, שללא ספק יגלה יותר על זיהומים מתמשכים על פני שטח רירי.

בואו נעשה אקסטרפולציה מממצאים אלה.

חישבו על כך שחיידק, הפועל לאט, H. pylori, גורם לתהליך דלקתי כרוני, כיבים בדרכי העיכול, שנחשבו כבעייה מטבולית. חישבו גם על כך שזיהום זה מגדיל את הסיכון להתפתחות גידולים, כמו אדנוקרצינומות ולימפומות.

נראה הגיוני עכשיו להציע שזיהומים חיידקיים מתמשכים יכולים להיות קשורים באתיולוגיה של מחלות דלקתיות כרוניות אחרות ממקור לא ידוע, כמו: ulcerative colitis, מחלת Crohn, Sarcoidosis, Wegner’s granulomatosis, מחלת הזאבת (lupus), פסוריאזיס, וגם גידולים שונים הכוללים קרצינומות של המעי, הלבלב והערמונית.

אני מאמין ש-H. pylori הוא הראשון בקבוצה של חיידקים הפועלים לאט, הגורמים למספר מחלות מסובכות שאנו ניצבים בפניהם היום.