החזרת חוזרת

המחלה, שהחיסון נגדה כה נפוץ, מופיעה שוב

מספטמבר 2009 ועד היום יש מגיפת חזרת בארץ. מתחילת השנה ועד מחצית אוגוסט דווחו 4190 מקרים (בהשוואה ל-6 בתקופה המקבילה אשתקד) של חזרת. רובם אמנם במגזר החרדי, שממעט להתחסן, אך מדיווחים לא רשמיים עולה שהמחלה, כנראה, מתפשטת גם למגזרים אחרים שחלקם מחוסנים.

חזרת היא מחלת ילדים אופיינית, מאד מדבקת, שהיתה מאד נפוצה לפני השימוש בתרכיבי חיסון כנגדה. לאחר התפשטות החיסון ירדה משמעותית תפוצת המחלה ובמקומות מסויימים אף נעלמה לגמרי. בשנים האחרונות היא חוזרת ותפוצתה עולה משמעותית. במאמר זה אתאר את המחלה, את הנגיף הגורם לה ואת החיסונים כנגדה. כמו כן ננסה להבין מדוע המחלה מגיחה מחדש למרות החיסונים נגדה.

כבר במאה החמישית לפני הספירה, ביוון העתיקה, תאר היפוקרטס (460-377 לפני הספירה), הרופא היווני הנחשב כמייסד הרפואה המערבית, את המחלה המדבקת ואת המאפיין העיקרי שלה, התנפחות חד צדדית או דו צדדית מתחת לאזניים. הוא גם תאר את דלקת האשכים אצל חלק מהגברים הלוקים בה. בניגוד למחלות אחרות שתאר, הוא לא נתן למחלה שם.

עד המאה ה-18, כמעט ולא הוזכרה המחלה בספרות הרפואית, ולא נחקרה. במאה ה-16 הזכיר גווילמו דה-ביילו (de Baillou, 1538-1616), מגיפה בפריס. מגיפות חזרת רבות התרחשו ותועדו במאות ה-18 וה-19 בכל רחבי העולם, בעיקר במקומות צפופים וסגורים: בתי כלא, ספינות, מחנות צבאיים, פנימיות. בצבא הצרפתי, במלחמת העולם הראשונה, היתה החזרת הסיבה העיקרית להעדרות החיילים מתפקידיהם.

התאור המדעי הראשון של המחלה הוא מסוף המאה ה-18: הרופא הבריטי רוברט המילטון (Hamilton 1721-1793) תאר בפרוט את המחלה ואת הקשר שלה למערכת העצבים המרכזית, במקרים קטלניים של המחלה. הוא פרסם את ממצאיו בשנת 1790 ב-Transactions of the Royal Society of Edinburgh.

בסוף המאה ה-19 ובתחילת המאה העשרים (תור הזהב של הבקטריולוגיה הרפואית) היו מספר נסיונות לקשר בין חיידקים, שאובחנו באותה תקופה כגורמי מחלות רבים, לבין המחלה. נסיונות אלה כשלו, כמובן, כי הגורמים למחלה אינם חיידקים. בין המנסים היו גם לואי פסטר ופייר רוש (Pasteur & Roux) לפני 1882, ופישרה (G. Fichera) ב-1905.

החוקר האיטלקי גרנטה (S. Granata) היה הראשון שהצליח, ב-1908, לקשר בין רוק של חולי חזרת מסונן מחיידקים, למחלה דומה אותה חולל באמצעותו בארנבות. ב-1913, ניסו הרופאים הצרפתיים צ'רלס ניקול (Nicolle) וארנסט קונסיל (Conseil), להדביק קופים בחזרת באמצעות תסנין כזה, אך ללא הצלחה. ב-1914 הזריק גורדון (M. Gordon) תסנין ישירות למוח בקופים והתפתחה בהם דלקת מוח שגרמה למותם. ב-1921, הצליחה מרתה וולסטיין (Wollstein) לגרום לתופעות של מחלת חזרת, דלקות בבלוטות מיצד האוזן, באשכים ובמוח, בחתולים לאחר הזרקה של רוק שבודד מחולי חזרת. ב-1934 הדביקו קלוד ג'ונסון (Johnson) וארנסט ויליאם גודפסטור (Goodpasture) באמצעות תסנין רוק של חולה חזרת קופי רזוס שחלו בחזרת, כל אלה הוכיחו שגורם המחלה אינו חיידק אלא נגיף. ב-1943, הראה צוות החוקרים בנג (Bang HO, Bang J) את הזיקה בין הנגיף לתאי מערכת העצבים המרכזית.

ב-1945 הצליחו קרל האבל (Habel) וג'ון אנדרס (Enders זכה בפרס נובל בשנת 1954), כל אחד מהם בנפרד, לגדל את הנגיף בעוברי תרנגולת. הצלחה זו אפשרה לאתר את התכונות של חלבוני המעטפת של הנגיף: המגלוטינציה, המוליזה ונוירואמינידציה.

אנדרס ועמיתיו גם פיתחו מבחן עורי לחזרת והראו שבחולה נוצרים נוגדנים ייחודיים, קושרי משלים, כנגד הנגיף. אנדרס היה הראשון שפיתח חיסון כנגד החזרת, בשנת 1945 (ראו בהמשך).

החזרת היא מחלת ילדים (הגילאים הנפוצים הם בין חמש שנים לחמש עשרה שנה) המאופיינת על ידי התנפחות בלוטות מיצד האוזן (Parotid glands - parotitis). לפני גיל חמש לא תמיד מאבחנים את המחלה, כי הבלוטות אינן מתנפחות. סיבוכים של המחלה מערבים גם את האשכים (orchitis/ Epididymo-orchitis) והשחלות (לאחר ההתבגרות), מערכת העצבים המרכזית, הלבלב, הכליות והטירואיד.

זמן הדגירה של המחלה הוא 25-7 ימים. החולה מדבק כ-6 ימים לפני הופעת התסמינים ועד כשבוע לאחר התנפחות הבלוטות. כשבוע לאחר התנפחות הבלוטות ניתן למצוא את הנגיף גם בדם. אם הנגיף מדביק גם את הכיליה, ניתן למצוא נגיפים גם בשתן.

בכ-20 אחוז מהזכרים מעל גיל 13 מתפתחת גם דלקת באחד האשכים. היות שאין לאשך יכולת התנפחות, הדבר מתבטא בכאב עז. סיבוך אפשרי לדלקת זו היא פגיעה בפוריות. דלקת שחלות בנשים נדירה מאד, ועד כמה שידוע היום היא אינה פוגעת בפוריות.

דלקת קרום המוח או דלקת מוח וקרומים מופיעות לעיתים (בכ-1-0.5 אחוזים מהמקרים) כ-7-5 ימים לאחר התנפחות הבלוטות. התמותה מדלקת מוח היא כאחוז אחד מהלוקים בה. חרשות בצד אחד היא סיבוך נפוץ לדלקת זו.

כשליש מהחולים הם ללא תסמינים, אך מפרישים נגיפים כמו החולים.

לפני שהחלו לחסן התחוללה מגיפה של חזרת כל 5-4 שנים, כשמספר החולים נע בין 100 ל-1000 לכל מיליון איש.

התמותה מהמחלה באוכלוסייה לא מחוסנת עלולה להגיע ל-4-1 מקרים ל-10,000 חולים.

בשנת 1967, קצת לפני התחלת החיסונים, דווחו בארצות הברית כ-200,000 מקרים של חזרת. 900 מתוכם חלו בדלקת מוח. 10 מהם מתו. בשנת 1985, דווח על 3000 מקרים בלבד, 20 מתוכם חלו בדלקת מח ואף אחד מהם לא מת.

השם העברי, חזרת, נובע מדמיון פניו הנפוחות של החולה לפרצוף של חזיר. מקור השם האנגלי Mumps לא לגמרי ברור. סוברים כי מקורו במילה אנגלית שאינה נמצאת יותר בשימוש, mump, שמשמעותה עיוות פנים. אפשרות אחרת היא שיבוש של lump - גוש, בליטה קטנה.

השם המדעי של המחלה הוא Epidemic parotitis.

נגיף החזרת הוא נגיף RNA חד גדילי שלילי, עטוף, המשתייך לסוג Rubulavirus, במשפחת הנגיפים Paramyxoviridae. גודל הוויריון (החלבון הנגיפי שבתוכו ה-RNA הנגיפי, ללא המעטפת החלבונית שמקורה במאכסן) הממוצע הוא כ-200 ננומטר (משתנה בין 600-90 ננומטר). אורך ה-RNA הנגיפי הוא 15384 נוקלאוטידים והוא מכיל שבעה גנים המקודדים שמונה חלבונים. הגנים מסודרים בסדר זה על הגנום הנגיפי:

• N - nucleocapsid - החלבון העוטף את חומצת הגרעין
• P - phosphoprotein - מרכיב של פולימרז ה-RNA.
• V - מעכב את התגובה החיסונית מתווכת האינטרפרון של המאכסן. העיכוב מופעל על-ידי השראת פרוקם של חלבוני STAT.
• M - Matrix - החלבון העיקרי של מעטפת הוויריון.
• F - Fusion protein - חלבון הממוקם במעטפת השומנית (שמקורה במאכסן) שתפקידו לאחות את מעטפת הנגיף עם ממברנת התא.
• SH - Small Hydrophobic protein - מפריע למסלול האיתות TNF- המוביל להשמדה עצמית (אפופטוזה) של התא המודבק. חסר בחלק מהזנים המשמשים לחיסון.
• HN - חלבון המשלב שתי פעילויות: המגלוטינין (hemagglutinin-H) ונוירואמינידז (Neuraminidase-N) (בנגיף השפעת פעילויות אלה מופיעות בשני חלבוני מעטפת נפרדים). החלבון משולב במעטפת החלבונית שמקורה במאכסן. ההֶמַגלוּטינין נקשר לשיירי חומצה סיאלית שבמעטפת התא המאכסן - זה מאפשר את כניסת הנגיף לתא. הנוירואמינידז מסיר את שיירי החומצה הסיאלית כדי לאפשר מחזור הדבקה חדש.
• L - Large protein - המרכיב העיקרי של פולימרז ה-RNA האנזים המכפיל את החומר התורשתי ומייצר RNA שליח (mRNA). מהווה חלק מהוויריון.

הנגיף נצמד לתא המטרה שלו באמצעות ההמגלוטינין, הנקשר לחומצה הסיאלית שעל ממברנת התא המאכסן. חלבון האיחוי (F) מאחה את ממברנת הנגיף עם ממברנת התא המאכסן ובכך מאפשר את חדירת הוויריון פנימה. עם חדירת הוויריון משתחררים ממנו מרכיבי פולימרז ה-RNA וה-RNA.

מהגנום מתועתקים הגנים המבניים והתפקודיים ונוצר סיב משלים שמהווה תבנית לסינתזת גנומים חדשים. לאחר היווצרות הוויריונים החדשים והתרכזות חלבוני המעטפת באזורים מסויימים של ממברנת התא המודבק, מנצים הוויריונים דרך אזורים אלה תוך התעטפות בממברנה. הנוירואמינידז מסיר את שיירי החומצה הסיאלית מההמגלוטינין והנגיף מוכן להדבקה חדשה.

כל מי שחלה במחלה והתסמינים התבטאו בשני צידי הפנים, מחוסן מפניה למשך כל החיים. ילודים מוגנים עם נוגדנים של אמהותיהן (במידה והן מחוסנות) למשך כ-6 חודשים. עם זאת, כדי למנוע את המחלה ואת הסיבוכים שבעקבותיה, פותחו תרכיבי חיסון כנגדה.

תרכיב החיסון הראשון כנגד המחלה פותח כאמור בשנת 1948 על-ידי ג'ון אנדרס - נגיף שאיבד את פעילותו הנגיפית ("מומת"). חיסון זה היה בשימוש עד 1978. השימוש בו הופסק בגלל הטווח הקצר יחסית של פעילותו. כל החיסונים שפותחו בהמשך היו של נגיפים מוחלשים.

ברפובליקות של ברית המועצות לשעבר ובארצות מזרח אירופה השתמשו בתרכיב שכונה Leningrad-3 שפותח על-ידי Smrodintsev ו-Klyachko והופק מתרבית תאי שרקנים (חזירי ים). התרכיב נמצא בשימוש עד היום ברוסיה ובמדינות חבר העמים נוספות. תרכיב המכונה L-Zagreb, שהוא בעצם נגזרת של Leningrad-3, נמצא בשימוש היום בקרואטיה ובהודו.

תרכיב Urabe פותח ביפן ואחר כך היה בשימוש גם בבלגיה, צרפת ואיטליה. השימוש בו הופסק לאחר שהגיעו למסקנה שתופעת לוואי חמורה, דלקת קרום המוח, מתרחשת בעקבות השימוש בו בתדירות גבוהה (1/143,000) פי כ-1.5 יחסית לתרכיב ג'ריל לין (1/227,000).

תרכיב Rubini היה בשימוש מ-1985 בעיקר בשוויצריה.

תרכיב החיסון העיקרי כיום כנגד החזרת בעולם המערבי פותח בחברת מרק (Merck) על ידי המיקרוביולוג האמריקאי מוריס הילמן (Hilleman, 1919-2005). את נגיף החזרת ממנו פותח התרכיב הוא בודד בשנת 1963 מבתו, ג'ריל לין (Jeryl-Lynn), כשחלתה במחלה. התרכיב, שנקרא עד היום על שמה, אושר לשימוש ב-1967. התרכיב שימש בתחילה (וגם היום) בנפרד (שם מסחרי Mumpsvax) ואחר-כך גם כחלק מהתרכיב המשולש MMR (שגם הוא וגם שני מרכיביו האחרים, התרכיבים כנגד נגיפי החצבת והאדמת, פותחו על ידי הילמן).

כיום החיסון מהווה חלק מהחיסון המשולב, Measles-Mumps-Rubella (MMR), שפותח ב-1971, ונמצא בשימוש שגרתי בארה"ב מאז 1977. בישראל החלו לחסן איתו בשתי מנות החל משנת 1984: המנה הראשונה בגיל שנה, והמנה השנייה בכתה א.

משנות ה-90' של המאה הקודמת החלו בתי ספר בארצות הברית לחייב בחיסון MMR את כל המתקבלים אליהם.

היעילות של תרכיב Jeryl-Lynn היא כ-90 אחוז.

ב-2008 צורף לתרכיב המשולש תרכיב רביעי, נגד אבעבועות רוח, ומאז הוא נקרא MMRV.

השימוש השיגרתי בחיסון גרם לכך שהמחלה כמעט ותעלם בכל מקום בו הכיסוי החיסוני גבוה (פינלנד היתה הראשונה שהודיע על העלמות החזרת משטחה בשנת 2000). עם זאת המחלה עדיין שמרה על נוכחות בעיקר בכיסי אוכלוסיה לא מחוסנים.

במחצית העשור הראשון של המאה החלו להתפרץ ברחבי העולם מגפות חזרת בקנה מידה לא מוכר מאז החלו בחיסונים. מה שמאפיין חלק גדול מהחולים הוא שחלק ניכר מהם חוסנו בעבר. דוגמאות אופייניות הן מגיפת החזרת של 2004/5 בבריטניה, בה כשליש מהחולים חוסנו בילדותם כנגד המחלה, ושל 2006/7 בקליפורניה ובמדינות נוספות בארה"ב בה חלו כ-6000 איש, בהם כ-84 אחוזים מהחולים חוסנו כנגד המחלה.

ומה בישראל? המגיפה החלה בירושלים ובני ברק בשלוש ישיבות של המגזר החרדי. מרבית החולים הם בני עשרה מאוחרים וצעירים בשנות ה-20 המוקדמות. בהם המחלה קשה יותר והסיבוכים תדירים יותר מאשר בילדים. כשני שליש מהחולים חוסנו בעבר בשתי מנות של MMR. המקור למחלה היו כנראה בחורי ישיבה שהגיעו מברוקלין (גם בארה"ב ובקנדה יש עכשיו התפרצות של חזרת).

מגיפות חזרת שהתפרצו מדי פעם בשנות ה-90 היו מאופיינות בחולים שלא היו מחוסנים מכל מיני סיבות. מגיפות החזרת של מחצית העשור האחרון מאופיינות בכך שחלק מניכר מהחולים אכן חוסן. האם יש בעייה עם יעילות החיסון המשולש, לפחות לגבי חזרת? נמשיך לעקוב בעניין.