מבוא
לאחרונה, מספרות החדשות הרפואיות על מספר מטריד של התפתחויות, בלתי ניתנות לשינוי, המקנות לחיידקים עמידות לכמעט כל סוגי הגורמים
האנטימיקרוביאלים. עמידות של חיידקים גרם שליליים הייתה ידועה כבר בשנות השבעים, אך העשור האחרון ראה עליה בעמידות מרובת תרופות גם
בחיידקים גרם חיוביים, הכוללים עמידות למתיצילין בסטפילוקוקים (Staphylococci), עמידות לפניצילין בפנאומקוקים (Pneumococci),
ועמידות לונקומיצין באנטרוקוקים (Enterococci). הסוג האחרון מטריד במיוחד מכיוון שזנים שונים של אנטרוקוקים עמידי-ונקומיצין ובמיוחד
Enterococcus faecium עמידים לכל סוגי האנטיביוטיקה הקיימים. בעבר הפיתרון לבעיית העמידות היה תלוי בראש ובראשונה בפיתוחם של
גורמים אנטימיקרוביאלים. גישה זו הופכת במהירות להיות חסרת יעילות ולכן גם קטן הפיתוח של מחלקה זו של גורמים בשנים האחרונות. למעשה
מאז תחילת שנות השמונים לא נראה מעבר למחלקה חדשה של גורמים אנטימיקרוביאלים. ה-Macrolides וה-Fluoroquinolones, הם למעשה מודיפיקציה
כימית לגורמים שונים שהיו ידועים כבר בשנות הששים והחמישים.מהי המשפחה החדשה
ה-Oxazolidinones הם מחלקה חדשה של אנטיביוטיקה סינתטית שיעילה ביותר כנגד חיידקים גרם חיוביים. התרופות האלו מעכבות סינתזה של חלבונים
in-vivo ו-in-vitro. חשובה במיוחד העובדה שהם אינם מראים עמידות צולבת עם מעכבים ידועים אחרים של תרגום. התרופות הראשונות מהסוג הזה
פותחו בשנות השבעים כשהן משמשות כנגד חיידקים ופטריות הגורמים למחלות בעלווה של עגבניות וצמחים אחרים. באמצע שנות השמונים פותחו מספר
נגזרות של התרופות האלו לשימוש באדם, התרופות הראו יעילות כנגד סטפילוקוקים, סטרפטוקוקים, אנטרוקוקים ואפילו כנגד חיידק השחפת. אך
מכיוון שנמצאו רעילות לא נעשה שימוש בהם. לאחרונה חלה התפתחות ומספר חברות הציגו תרופות כאלו לשימוש אדם.מנגנון הפעולה
מנגנון הפעולה של ה-Oxazolidinones, עדיין לא ברור והשלב המדויק בסינתזת החלבון שמופרע ע"י התרופה טרם נמצא. מבחני קשירה הראו
שה-Oxazolidinones מגיבים בעיקר עם הת היחידה הריבוזומית הגדולה. מסקנה זו אומתה ע"י בידוד של שתי מוטציות עמידות ב-23s rRNA של
Staphylococcus aureus. קישור של Oxazolidinones לתת היחידה הריבוזומית הגדולה עוכב ע"י כלורמפניקול, לינקומיצין וקלינדמיצין,
תרופות שידוע כי הן מגיבות עם המרכז הריבוזומי של הפפטידילטרנספרז. עדויות נוספות הראו שה-Oxazolidinones מעכבים סינתזת חלבונים בשלב
ההתחלה של התרגום אך קיימים חילוקי דעות בקשר לשלב המדויק שבו מתבצע העיכוב.יתרונות המשפחה החדשה
מחקרים קליניים הראו תוצאות מבטיחות של התרופה החדשה במלחמה באנטרוקוקים עמידי ונקומיצין, בסטפילוקוקים עמידי מתיצילין ופנאומוקוקים
עמידי פניצילין. התרופה החדשה מראה שיעור עמידות ספונטני נמוך ביותר כ-10-9-10-10 חיידקים עמידים לדור.
מאמינים ששיעור העמידות הספונטני הנמוך נובע מכך שמוטציות עמידות צריכות להתרחש בגן ל-23s rRNA והעובדה שלרוב
החיידקים יש מספר עותקים של הגן ל-23s rRNA מקשה להשיג את המוטציה הדרושה בכל העותקים.שיטות מחקר
מכיוון שהחשד על אתר הקישור של התרופה החדשה נפל על הגן ל-23s rRNA השתמשו החוקרים בארכאון Holobacterium
halobium שמכיל רק עותק אחד של האופרון ל-rRNA בגנום שלו ולכן מהווה אמצעי מצוין לחקור מוטציות שונות ב-rRNA, בניגוד למרבית
החיידקים שמכילים מספר עותקים. מוטציה בעותק בודד של rRNA תגרור יצירה של אוכלוסיה מוטנטית הומוגנית בריבוזום בתא. מוטנטים של
Holobacterium halobium העמידים לתרופה יכולים לעזור במחקר על אופן פעולתה ואתר הקישור שלה.תוך שימוש בשיטות אלו אותרו שבע מוטציות שמשפיעות על ששה אתרים ב-23s rRNA בטבעת באתר V והראו עמידות למעכב החדש ששייך למשפחת ל-Oxazolidinones. המקבץ הזה זיהה את המקטע של ה-rRNA כאתר קישור ראשוני של המעכב.
סיכום
ברחבי העולם נפגעים יותר מתשעה מיליון בני אדם מזיהומים בבתי חולים. הערכה היא שכשמונים אלף בני אדם מתים בכל שנה כתוצאה מחיידקים עמידי
אנטיביוטיקה בבתי חולים ומוסדות טיפוליים שונים. המשפחה החדשה של התרופות נראית לעת עתה מבטיחה. במידה ואכן תתגלה הצלחה יצטרכו
הרשויות לקבל החלטה באם השימוש בה יהיה נרחב או רק במקרים חמורים של זיהומים בבתי חולים בכדי למנוע התפתחות של חיידקים שימצאו דרך
להתגונן בפני הדור החדש של התרופות.אתרים ומאמרים באינטרנט
מאמר כללי בנושא חומרים אנטיביוטים חדשים
A Novel Antimicrobial Agent Joins the
battle against Resistant Bacteria. Robert C. Moellering Jr., MD Harvard Medical School, 1999.
מאמר שמתרכז בתופעת העמידות מרובת התרופות באנטרוקוקים.
Multiple-Drug Resistant Entrococci: The Nature of the
Problem and an Agenda for the future. Mark M. Huycke, Daniel F. Sahm, and Michael S. Gilmore, 1998. Emerging infectious
diseases 4 (2).
מאמר שדן בחומרים אנטיביוטים המכוונים לעבר התת היחידה הריבוזומית 50S. המאמר מתמצת הרצאה של רוברט מולרינג שמאמר שלו מצורף לרשימת האתרים.
The Harold C. Neu Memorial Lecture by Robert Moellering
Jr., By William Bishai.
מאמר שדן באתר הפעולה של Linezolid ממשפחת ה-Oxazolidinones, ניתן ללמוד ממנו הרבה לגבי שיטות מחקר.
Resistance Mutations in 23S rRNA Identify
the Site of Action of the Protein Synthesis Inhibitor Linezolid in the Ribosomal Peptidyl Transferase Center . Patricia
Kloss1, Liqun Xiong1, Dean L. Shinabarger2and Alexander S. Mankin.
מאמר שעוסק בשימוש בקטולידים כנגד חיידקים גרם חיוביים, המאמר הופיעה ב - Inpharma.
Ketolides Tackle Gram Positive
Resistance, Inpharma, February 26 2000: 1226=-7
כתבה ב-DRUG Infoline לגבי תרופת ה-Zyvox ששייכת למשפחת ה-Oxazolidinones.
כתבה ב-CNN בעניין קבלת אישור FDA לתרופת ה-Zyvox ששייכת למשפחת ה-Oxazolidinones.
