שתי תעלומות מולקולריות

מדעני מכון ויצמן גילו מנגנון מולקולרי המעורב בהתפתחות סרטן המעי הגס. התגלית מתפרסמת בגיליון מאי של כתב העת המדעי Proceeding of the National Academy of Sciences USA (רשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב). ממצאים אלה עשויים להוביל לפיתוח דרכי טיפול חדשות בסוג זה של סרטן, וייתכן שגם בגידולים סרטניים אחרים. גילוי המנגנון החדש פתר שתי תעלומות מולקולריות, שלכאורה אינן קשורות זו לזו.

התעלומה הראשונה קשורה לדרכי פעולתו של החלבון קטנין-ביתא (Beta-Catenin), הממלא בתא שני תפקידים: כאשר הוא צמוד לקרום התא, הוא מעורב בתהליכים של יצירת מגעים בין התא לבין תאים אחרים; אך כאשר הוא מצטבר בתא בכמויות גדולות, הוא מסוגל לנדוד אל גרעין התא ולהפעיל גנים שונים. החוקרים, שגילו כי חלבון זה מצוי בכמויות גדולות מהרגיל בתאי סרטן של המעי הגס, סבורים כי פעילות יתר של קטנין-ביתא מעוררת לפעולה גנים מסוימים. כאשר הגנים המעוררים האלה "מתבטאים", נוצרים בתא חלבונים הגורמים להתרבות לא מבוקרת של תאים, דבר שיכול להוביל להתפתחות גידול סרטני. עם זאת, בידי החוקרים מצוי כיום ידע מצומצם וחלקי בלבד על זהותם של הגנים המופעלים על ידי הקטנין-ביתא. התעלומה האחרת קשורה לגן סייקלין די-1(Cyclin D1), הממלא תפקיד חשוב בתהליכי ההתרבות של תאים. כאשר הגן הזה מותמר (חלות בו מוטציות), עלול הדבר לגרום סרטן. בתאי סרטן של המעי הגס נמצאו כמויות גדולות מהרגיל של החלבון המיוצר על ידי הגן הזה. אבל, בדיקה מדוקדקת הראתה שהחלבון שנוצר על פי הרצף הגנטי של הגן סייקלין די-1 הוא תקין ואין בו מוטציה כלשהי. ממצא זה עורר את החשד שבמקרים אלה, פעילות יתר של הגן התקין מובילה להתפתחותו של גידול סרטני. קבוצות חוקרים בראשותו של פרופ' אברי בן-זאב מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן, בשיתוף עם קבוצת המחקר של ד"ר ריצ'רד פסטל מבית-הספר לרפואה על שם אלברט איינשטיין, בארה"ב, הצליחו באחרונה לפתור את שתי התעלומות האלה גם יחד. המדענים גילו כיצד קטנין-ביתא והגן סייקלין די1- מעורבים בהתפתחות סרטן המעי הגס. בשלב הראשון של התהליך נוצרות בתא כמויות גדולות מהרגיל של החלבון קטנין-ביתא, כתוצאה ממוטציה בגן המקודד את החלבון הזה, או כתוצאה ממוטציה בגן אחר, הקרוי APC, שתפקידו להפחית את רמת הקטנין-ביתא ולבקר את כמותו. כאשר חלה מוטציה באחד משני הגנים, והם אינם מתפקדים כראוי, מצטברת בתא כמות גדולה מהרגיל של קטנין-ביתא החודר לגרעין התא, שם הוא גורם לביטוי יתר של הגן סייקלין די1-, תהליך שמוביל להתרבות לא מבוקרת של תאים, ולהתפתחות גידולים סרטניים. "עד עתה סברנו כי גן המעורב בבקרת הגידול של התא עלול לגרום להתפתחות גידול סרטני כאשר חלה בו מוטציה", אומר פרופ' בן-זאב. "עכשיו למדנו שהמוטציה ה'אשמה' יכולה להתחולל במולקולה אחרת, המפעילה את הגן או מבקרת את 'התבטאותו', ולאו דווקא בגן עצמו". בן-זאב ועמיתיו הצליחו להפחית את פעילות הסייקלין די-1 בתאי סרטן הגדלים בתרבית ושמקורם בגידולי סרטן המעי הגס של בני אדם. הם הצליחו לעשות זאת בכמה דרכים, לרבות טיפול גנטי שכלל החדרת גן APC תקין לתאי הסרטן שבתרבית. בגישה אחרת, החדירו המדענים לתאי הגידול הסרטני מולקולה אחרת, הקרויה קדהרין (Cadherin), הנצמדת לקטנין-ביתא ומאלצת אותו להישאר בקרום התא, דבר שמונע את כניסתו של הקטנין-ביתא לגרעין התא ואת הפעלת היתר של הסייקלין די-1.

שיטה זו תיבחן בקרוב בניסויים בבעלי-חיים. אם הניסויים האלה יעלו יפה, היא תיבחן גם בניסויים קליניים (בבני אדם). אפשר שבסופו של התהליך, שעלול להימשך שנים אחדות, עשויה תגליתם זו של מדעני מכון ויצמן להוביל לפיתוח דרכים חדשות לטיפול בסרטן המעי הגס ובגידולים סרטניים אחרים שבהם מעורב קטנין-ביתא. חברת "ידע", העוסקת ביישום מסחרי ותעשייתי של פירות מחקריהם של מדעני מכון ויצמן, רשמה פטנט על השיטה הזאת. קבוצת המחקר של פרופ' בן-זאב במכון ויצמן למדע כללה את החוקר הבתר-דוקטוריאלי מיכאל שטוטמן, את תלמיד המחקר יעקב ז'ורינסקי, ואת ענבל שמחה. קבוצתו של ריצ'רד פסטל מבית-הספר לרפואה ע"ש אלברט איינשטיין כללה את ד"ר כריס אלבניסי ואת תלמיד המחקר מרק ד'אמיקו. באופן בלתי תלוי התגלו ממצאים דומים על ידי קבוצת מחקר מאוניברסיטת קליפורניה בסן-פרנסיסקו, ארה"ב.

בתאים המכילים כמות גדולה של "גורם שיעתוק", החלבון קטנין-ביתא חודר לגרעיני התאים (כתום), בנוסף להימצאותו בקרום התא - ומשפיע על ביטוי גנים