דמיינו לעצמכם שאתם נמצאים במפעל גדול וחדיש. פס הייצור מורכב משורה של מכונות, הבולעות בקצב מהיר חומרי-גלם ופולטות את מוצריהן לפסי שינוע, המובילים אותם לקצוות שונים של המפעל. בין המכונות מתרוצצים פועלים, הדואגים להפעלתן התקינה. מפקחי העבודה נותנים הוראות לפועלים. על כל הנעשה במפעל מפקחת מערכת בקרה מרכזית. תיאור זה נשמע מרשים מאוד, אך המרחק בין קבלת פרס המפעל המצטיין לבין פשיטת רגל הוא לפעמים קטן: תקלה במערכת הבקרה המרכזית, שגיאה של אחד המפקחים, או אפילו טעות של פועל פשוט - כל אחד מאלה עלול להוביל לתוצאות גורליות.

גוף האדם מורכב ממיליארדי תאים, שכל אחד מהם ניתן לדמות אותו למפעל כמו זה שתיארנו. מרכיבי מערכת הבקרה של המפעל, מפקחי העבודה, הפועלים ואפילו המכונות - הם החלבונים. ישנם חלבונים האחראים לתפקידים החיוניים והמשותפים לכל התאים; חלבונים אחרים הם בעלי תפקידים ייחודיים, המתקיימים רק בתאים מסוימים. כיצד נקבע איך יהיה בנוי כל חלבון ומה יהיה תפקידו? המידע החיוני הזה מצוי בדנ"א, הוא החומר התורשתי המצוי בכל אחד מהתאים. בדנ"א מצויות יחידות מידע, שכל אחת מהן נקראת גן. בגנים מוצפן המידע הקובע את מבניהם ואופן פעולתם של החלבונים.

לפעמים מתרחש שינוי במידע המוצפן בגן מסוים. במונחים גנטיים, שינוי כזה נקרא מוטציה. קיימות סיבות שונות ליצירת מוטציות, ביניהן: קרינה (למשל קרינת השמש או קרינה גרעינית), חומרים כימיים שונים, פעילות נגיפית ועוד. התוצאה של התרחשות מוטציה תלויה באופי השינוי שהיא גורמת (ולכך יש השפעה על תהליכים אבולוציוניים).

למוטציות מסוימות יכולה להיות השפעה חיובית מבחינת יכולת ההישרדות של היצור החי, מוטציות אחרות אינן מורגשות כללי אולם קיימות גם מוטציות רבות שהשפעתן מזיקה: יש מוטציות שבגללן לא נוצר חלבון כלל. מוטציות אחרות גורמות ליצירת חלבון שאינו פעיל, או ליצירת חלבון פעיל יותר מדי. בכל מקרה מסוג זה, משהו משתבש!

התוצאה של שיבוש כזה תלויה בחומרתו: יש מוטציות שהשפעתן קלה ויש שהשפעתן קשה יותר. גורם נוסף הוא תפקידו של הגן שנפגע. לפעמים נפגע גן האחראי לאחד "הפועלים הפשוטים" של התא: חלבון בעל תפקיד ייחודי, הפועל רק בקבוצת תאים מסוימת. התוצאה עשויה להיות פגיעה בתפקודם של אותם תאים, והתפתחות מחלה, קלה או קשה, ברקמה המורכבת מהם (ראה הרחבה במאמר "שיבושים גנטיים - ותיקונם", בגיליון זה). מחלה הנגרמת כתוצאה מפגיעה בגנים עלולה להיות תורשתית, כלומר, לעבור מהורים לצאצאים באמצעות תאי הרבייה (גמטות), המכילים את החומר התורשתי הפגוע. מצב כזה קורה כאשר המוטציה הגורמת למחלה מתרחשת בתאים המייצרים את תאי הרבייה, שמהם יתפתח העובר לאחר ההפריה. כל תאיו של העובר מקורם בשני התאים שהוא נוצר מהם. לכן, עובר שלפחות אחד מתאי הרבייה שהוא נוצר מהם מכיל מוטציה, יכיל את המוטציה בכל תאי גופו (ראה תמונה מס' 2).

אך לא כל מחלה הנגרמת מפגיעה בגנים היא מחלה תורשתית. במקרים מסוימים מתרחשת המוטציה באחד מתאי הגוף שאינו שייך למערכת ייצור תאי הרבייה (תא כזה נקרא סומטי). במקרים אלו, המוטציה קיימת רק בתא שבו היא קרתה, ובקבוצת התאים שנוצרו ממנו עקב חלוקתו. כתוצאה מכך ייפגע האיבר שאליו שייכים תאים אלה, ובו תבוא לידי ביטוי המחלה הנגרמת כתוצאה מהמוטציה. אולם בתאי הרבייה של אותו פרט מוטציה זו אינה קיימת, ולכן היא לא תועבר בתורשה לצאצאיו. במקרה כזה, המחלה אינה תורשתית.

מה קורה כשנפגע גן המשמש כ"מפקח עבודה" או שהוא אחד ממרכיביה של מערכת הבקרה התאית? במקרה כזה התא מצוי בבעיה, וזאת כיוון שמערכת הבקרה התאית חשובה לא רק לתפקוד אחד מסוים של התא, אלא לתפקודו של התא כולו. למה אחראית מערכת הבקרה? בגוף קיימים תאים מסוגים שונים שהם בעלי תפקידים שונים. אך ישנם כמה תהליכים המשותפים לכל התאים: כל תא גדל, מתחלק, ואף מת בבוא הזמן. מדובר בתהליכים חשובים מאוד, החייבים להתרחש כדי שתאים יוכלו לתפקד באופן נורמלי. עם זאת, כדי שהתהליכים יהיו יעילים, חיוני שיתרחשו בזמן, במקום ובקצב הנכונים. לשם כך מופעלת בתא מערכת בקרה מורכבת ומשוכללת מאוד, המפקחת על תהליכים אלה. המערכת בנויה כך שפגיעה במרכיב אחד שלה כמעט אינה מורגשת, בדרך כלל, או שהיא גורמת לנזק מועט בלבד. אך כאשר נפגעים כמה מרכיבים, הפגיעה היא קשה ועלולה להגיע עד כדי קריסה מוחלטת של מערכת הבקרה התאית הנורמלית.

במקרים רבים צורתו של התא משתנה, הוא מתחיל לגדול ולהתחלק בקצב מהיר, ומפסיק להגיב לאותות חיצוניים האמורים לרסן את קצב חלוקתו. כתוצאה מהחלוקות המהירות נוצר תוך זמן קצר גוש של תאים כאלה, וגוש זה ממשיך לגדול ופוגע בתאים הבריאים וברקמות שסביבו. גוש תאים כזה נקרא גידול.

ניתן להבחין בין שני סוגי גידולים: שפירים וממאירים. תאי הגידול השפיר דומים לתאי הרקמה שהם מצויים בה. הגידול השפיר תחום במעטפת המגדירה את גבולותיו בבירור ומונעת את התפשטותו לרקמות נוספות. תאי הגידול הממאיר, לעומת זאת, צוברים עם הזמן שינויים לעומת תאי הרקמה הנורמלית.

לתאים הממאירים יש יכולת לבצע פעולות המעודדות את קצב גידולם המהיר. למשל, הם יכולים להשרות (להשפיע על) יצירת כלי דם נוספים שדרכם יגיעו חומרי המזון והחמצן לתאים אלו. כמו כן יכולים התאים הממאירים לעבור דרך דפנות של כלי דם, וזה מאפשר להם להתפשט לרקמות אחרות (בתנאים נורמליים, תכונה זו ייחודית רק לתאי מערכת החיסון). כך נוצרות גרורות. המחלה הנגרמת על-ידי גידולים ממאירים היא מחלת הסרטן.

מחלת הסרטן נובעת מפגיעה בגנים האם מקביעה זו נובע בהכרח שמחלת הסרטן היא מחלה תורשתית? ברוב המקרים לא. בדרך-כלל המוטציה הסרטנית מתרחשת לראשונה רק באחד מתאי הגוף, שממנו מתפתח הגידול. במקרים אלה מחלת הסרטן אינה תורשתית. אולם קיימות גם משפחות שבהן אובחנה מחלת הסרטן כמחלה תורשתית. במקרים אלו המוטציה קיימת בכל תאי הגוף וגם בתאי הרבייה, ולכן היא מועברת בתורשה מהורה לצאצא. בשושלות משפחתיות כאלו ניתן למצוא בני משפחה חולים בכמה דורות עוקבים. לעתים ניתן לזהות את המוטציה הייחודית למשפחה מסוימת על-ידי אבחון גנטי. במצב כזה, שבו מחלת הסרטן מתנהגת ככל מחלה תורשתית אחרת, כל צאצא שיירש את המוטציה הסרטנית יהיה בעל נטייה מוגברת לפתח סרטן במהלך חייו. לבני משפחות אלו ממליצים הרופאים להיבדק לעתים קרובות, במגמה לאפשר אבחון מוקדם של המחלה ולהגדיל את סיכויי הריפוי.

הגנים המעורבים בתהליך הסרטני נקראים אונקוגנים (מקורו של מונח זה במילה הלטינית Oncos, שפירושה - גידול. כיום נוהגים להשתמש במונח אונקו בהקשר של גידול סרטני. לכן, אונקוגן הוא גן סרטני). האונקוגנים הם במקורם גנים רגילים, הפועלים בתאים נורמליים רבים, ושפעילותם חיונית לתא. רק כשמתרחש בהם שיבוש, הוא עלול לגרום להתפתחות סרטן.

לפני השיבוש שהופך אותם לאונקוגנים, הם נקראים פרוטו-אונקוגנים, כלומר, האונקוגנים המקוריים (המילה Proto בלטינית משמעותה ראשוני או מקורי). גנים אלו פועלים בתאים נורמליים רבים, והם האחראים לכך שהתא יגדל, יתחלק, יתמיין, ויבצע פעולות חשובות נוספות. בגלל מעורבותם בתהליכים כה חשובים, הם בדרך-כלל חיוניים עוד בשלב ההתפתחות העוברית. מאידך, מוטציות שונות באותם גנים עצמם גורמות להתפתחות גידולים סרטניים מסוגים שונים. כפי שניתן לראות בתמונה מס' 3, קיימים שני סוגי שיבושים היכולים להפוך פרוטו-אונקוגן לאונקוגן: סוג אחד הוא מוטציות המשנות את המידע שבגן וגורמות לו לייצר חלבון מוטנטי, הפועל בצורה לא רגילה. סוג שני הוא שיבוש הגורם להגברה של הגן, על-ידי הגדלת מספר העותקים שלו. דבר זה גורם לכך שהגן יהיה פעיל יתר על המידה וייצר כמויות חלבון גבוהות בהרבה מהרגיל. בשני המקרים, התוצאה היא שהתא גדל או מתחלק בקצב מהיר מדי, ועלול ליצור גידול סרטני. כיום מוכרים אונקוגנים רבים, המעורבים ביצירת גידולים מסוגים שונים. מאמץ רב מושקע בהבנת תפקידם ואופן פעולתם של אונקוגנים אלה, ובאיתור אונקוגנים נוספים.

מהממצאים שתיארנו מצטיירים האונקוגנים כגנים מבלבלים למדי: קשה איתם ואי-אפשר בלעדיהם. ההסבר לכך נעוץ בעיקרו במילת-מפתח אחת: איזון. פעילות מאוזנת ומבוקרת של הגנים השונים מבטיחה פעילות תקינה ובריאה של התא כולו. העובדה שהאיזון הוא לפעמים עדין מאוד, וששיבוש קטן שלו מביא לשיבוש גדול בחיי התא ובעקבותיו בחיי הגוף כולו, היא שהופכת את מחלת הסרטן לבעיה כה סבוכה וקשה לפיצוח.

ההוכחה הגנטית החותכת לקיומם של אונקוגנים באה ממחקר בעכברים. קיים דמיון רב בין תהליכים תאיים שונים באדם ובעכבר, ולכן נהוג להשתמש בעכברים כדגם למתרחש בגוף האדם. כיום קיימות שיטות גנטיות המאפשרות לגדל עכברים שנעשו בהם שינויים גנטיים מסוימים, ולבדוק את השפעת כל אחד מהשינויים הגנטיים על גוף העכבר כולו. התהליך הגנטי הנעשה בעכברים כולל כמה שלבים, כמתואר בתמונה מס' 4: ראשית, הגן החשוד כאונקוגן מוחדר לתוך ביצית מופרית של עכברה (בשלב 1 שבתמונה רואים קטע כרומוזום המכיל את הגן הפגוע). הביצית מושתלת לתוך רחם של עכברה אחרת, המשמשת כאם פונדקאית לעובר שמתפתח מביצית זו. כשעובר זה נולד, יש בידי החוקרים עכבר שמכיל, כחלק מהחומר הגנטי שלו, גם את האונקוגן שהוחדר לתוכו. עכבר כזה נקרא עכבר טרנס-גני. בעכברים כאלו מופיעים תוך זמן קצר גידולים סרטניים שונים. זוהי ההוכחה לכך שהגן הנבדק הוא אכן אונקוגן, כלומר גן סרטני. בתמונה מס' 1 ניתן לראות חתך בגידול סרטני, שנוצר בעכבר כתוצאה מפעילותו של אונקוגן.

נוסף על האונקוגנים קיימים בגופנו גם אנטי-אונקוגנים. גנים אלה מתגלים במלוא חשיבותם דווקא כשקורית תקלה הגורמת ליצירת אונקוגן בתא. במצב כזה, תפקידם של האנטי-אונקוגנים הוא, כפי ששמם מרמז, להילחם באונקוגנים. כזכור, אונקוגן פעיל עלול לגרום להפיכת התא הנורמלי לתא סרטני. האנטי-אונקוגן פועל למניעת תוצאה לא רצויה זו. למשל, האנטי-אונקוגן יכול לגרום לכך שהתא כולו יבצע "התאבדות". התאבדות מתוכננת כזאת של התא נקראת אפופטוזיס (מושג שמשמעותו המקורית היא נפילה או נשירה). בעקבות תהליך זה התא אמנם מת, אך הגוף יכול להתגבר בקלות על אבדן של תא יחיד. לעומת זאת, אילו היה התא נשאר בחיים והאונקוגן שבו היה ממשיך לפעול, היה קיים סיכוי גדול לכך שהתא יתפתח לגידול סרטני, המהווה סכנה לגוף כולו. זוהי רק דוגמה אחת לדרך שבה יכול אנטי-אונקוגן להילחם באונקוגן.

מה קורה כשמתרחשת מוטציה הפוגעת דווקא באנטי-אונקוגן ומוציאה אותו מכלל פעולה? במוקדם או במאוחר יתרחשו בתא מוטציות נוספות. ברגע שתתרחש עוד מוטציה, שתפעיל את אחד האונקוגנים, התא יימצא בבעיה! במצב כזה התא משול למכונית הנהוגה בידי נהג שיכור ושבלמיה מקולקלים. מכונית כזאת, אם לא נצליח להשתלט עליה, תפגע בכל העומד בדרכה ותסיים את נסיעתה בהתרסקות. באופן דומה, בהיעדרו של האנטי-אונקוגן הפועל כבלם, אין מי שידכא את פעילותו המסוכנת של האונקוגן ואת הפיכת התא לתא סרטני.

מערכת היחסים המורכבת בין האונקוגנים לאנטי-אונקוגנים היא, אם כן, בעלת חשיבות מרכזית בחיי התא. מוטציות, גם כאלה שמפעילות אונקוגנים, קורות כל הזמן, בכל התאים, בכל אחד מאתנו. האנטי-אונקוגנים הם בין האחראים לכך שלא אצל כל אדם מתפתח סרטן. פגיעה כפולה, הכוללת הפעלה של אונקוגן ונטרולו של אנטי-אונקוגן, היא נקודת מפתח בתחילת התהליך הסרטני.

מניעת הופעתו של הגידול מלכתחילה היא דרך הטיפול הטובה ביותר, ללא ספק. התהליך הסרטני הוא מורכב מאוד, והאמצעים המצויים בידינו כיום לשלוט בו הם מוגבלים. עם זאת, יש דברים שאנו יכולים לעשות, ובעיקר לא לעשות, כדי להימנע כמיטב יכולתנו מיצירת התנאים המעודדים את התפתחות הגידול. הזכרנו כבר שהבסיס הגנטי להתפתחות הגידול הוא יצירת מוטציות, ושלפחות חלק מהגורמים המוטגניים ידועים לנו. לכן רצוי להימנע ככל האפשר מחשיפה לגורמים אלו: קרינת השמש, עישון, חומרי הדברה שונים, קרינה גרעינית ועוד.

ומה לגבי ריפוי? עד היום פותחו שיטות שונות לטיפול בסרטן. רובן עוסקות בהשמדת הגידול ובעצירת התפשטותו. חלק משיטות אלה מיושמות בהצלחה ניכרת. אולם טרם פותחה שיטה יעילה המטפלת בסיבה שבגללה נוצר הגידול מלכתחילה: השיבוש הגנטי. אם נחזור למפעל שבו ביקרנו קודם, הרי שם המצב פשוט יחסית. אפשר להחליף פועל שהתרשל, או לרכוש מלאי של חלקי חילוף למכונה שהתקלקלה. יתר על כן, המפעל כולו, על כל מרכיביו, הוא מעשה ידי אדם. המהנדסים שתכננו ובנו אותו ידעו איך לאתר כל תקלה ולתקן אותה. בתאי הגוף המצב מסובך בהרבה. באמצעים העומדים לרשותנו כיום, לא ניתן לחדור לתוך כל תא, לאתר את הגן הפגום ולתקן אותו. כמו כן, כפי שתיארנו, כל תא הוא עולם ומלואו, מפעל גדול ומורכב. על אף הידע הרב שנצבר במשך השנים, אנו עדיין רחוקים מאוד מהבנה מלאה של כל התהליכים המתרחשים בו ושל יחסי הגומלין ביניהם. מסיבה זו מושקע חלק ניכר מהמשאבים בתחום חקר הסרטן בניסיון לענות על שאלות בסיסיות: מיהם הגנים המפקחים על תהליכי הגידול, החלוקה, ההתמיינות והמוות של תאים נורמליים? מהם יחסי הגומלין בין גנים אלה? מהי התוצאה של פגיעה בכל אחד מהם? מה קורה להם בעת יצירת גידולים סרטניים מסוגים שונים?

בעבר היווה הסרטן תעלומה. כיום, בעקבות מאמצים המושקעים בנושא זה בכל רחבי העולם, יש בידינו תשובות רבות יותר לשאלות אלה ואחרות. העמקת הבנתנו באשר לתהליך הסרטני תעזור לפתח דרכי טיפול חדשות כנגדו.

תמי בן-יוסף היא תלמידת מחקר במחלקה לגנטיקה באוניברסיטה העברית.